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决于对肝纤维化机制的进一步揭示.肝纤维化的治疗应
包括:祛除肝损伤的诱因;抑制肝炎症反应;降低肝贮脂
细胞活性;促进细胞外机制降解等几个方面.
近年来兴起的基因治疗也为肝硬化肝纤维化的治疗
带来了新的曙光,通过对调控肝细胞增生及衰老的研究,
发现肝硬化肝纤维化与端粒,端粒酶和肝细胞生长因子
关系密切,通过病毒介导将端粒酶转基因[ 17 ]和肝细胞生
长因子基因[ 18 ]导入细胞修复受损的端粒,促进肝细胞生
长因子的大量合成,在动物实验中取得了良好的效果.相
信随着医学的发展,特别是分子生物学研究的不断深入,
人们对肝纤维化的认识及其药物治疗,在不远的将来一
定会有一个突破性的进展.
参考文献
1 F u jim o toJ.Genethe rap yfo rlive rcir rho sis.
ga st t ro en te ro lH ep a to l, 2000; 15(supp l):D33
2 Cza jaM J,W cine rFR,T akaha sh iS,eta l.Gammm a2
in te rfe ro nt rea tm en tinh ib it sco llagendepo sit io rin
m u r inesch isto som ia sis.H epo to lo gy, 1998; 10:795
3 Ro ckeyDC,M ahe rJJ,J a rnagnW R,ela l.Inh ib it io n
o fra thep a t iclipo cy leact iva t io rincu ltu reby
in te rfe ro ngamm a.H ep a to lo gy, 1992; 16:776
4 翁红雷,蔡卫民,汪国运,等.C2干扰素抗大鼠纤维化
的初步研究.中西医结合肝病杂志, 1998; 2:91
5 Ish iba sh iK,Ka sh iw ag iT,ItoA,eta l.Change sin
se rumf ib ro gene sism a rke r sdu r ingin te rfe ro n
the rap yfo rch ro n ichep a t it istyp eC.H ep a to lo gy,
1996 ; 24(1):27
6 R uw a r tM J. 16, 162D im e thy lp ro stag land inE2de lay s
co llagenfo rna t io ninnu t r io na lin ju ryinra tlive r.
H ep a to lo gy, 1998; 8:16
7 Pe r te r sKM. 16, 162D im e thy lp ro stag land inE2
decrea se sthefo rm a t io no fco llageninf ib ro sisra t
live rslide s.P ro stag land inE2decrea se sthe
fo rm a t io no fco llageninf ib ro sisra tlive rslide s.
P ro sta land in, 1989; 37:445
8 D um o n tJM,m a ignanM F,J an inB,eta l.Effecto f
m a lo t ila teo nch ro n iclive rin ju ryinducedbyca rbo n
te t rach lo r ideinthera t.JH ep a to l, 1986; 3:260
9 Ke r sheno b ichD.Effect io no fco lch icine so n
lym p ho cy teandm om o cy tefunct io nandit sre la t io n
tof ib ro la stp ro life ra t io ninp r im a ryb ilim a ry
cir rho sis.H ep a to lo gy, 1990; 11:205
10 A n t t inenH.D ecrea seinlive rco llagenaccum u la t io n
inca rbo nte t rach lo r ide2in ju redandno rm a lg row ing
ra t supo nadm in ist ra t io no fzinc.Ga st ro en te ro lo gy,
1994; 86:532
11 刘尔瑜,王宝恩,朱家璇.丹参对实验性肝纤维化的
治疗作用.肝脏病杂志, 1993; 15(1):93
12 范金茹,贺石林,王行宽.参附注射液与柴胡注射液
抗脂质过氧化的作用.中成药, 1991; 13(2):25
13 迁冈悦二.初代培养大鼠肝细胞中和汉药作用机理
的研究2柴胡皂甙对体外实验中CC l4肝损伤的影
响.国外医学中医中药分册, 1983; 5(6):50
14 L iu,YP,L iuJ,J iaXS,eta l.P ro tect iveeffect so f
fu lo vo top en to side so nace tam inop hen induced
hep a to to x icity.A ctaPha rm aco lS in, 1992; 13(3)
:209
15 于庆海,万立萍.柴胡皂甙抗炎作用初探.沈阳药学
院学报, 1986; 3(1):14
16 程明亮,刘三都.肝纤维化的基础研究及临床.北京:
人民卫生出版社, 1996:9
17 R udo lp hKL,ChangS,M illa rdM,eta l.Inh ib it io n
o fexp e r im en ta llive rcir rho sisinm icebyte lom e ra se
genede live ry.Science, 2000; 287:1253
18 U ke iT,KanedaY,T su tu iH,eta l.H ep a to cy te
g row thfacto rgenethe rap yo flive rcir rho sisin
ra t s.N a tM ed, 1999; 5(2):226
(收稿: 2002208202)
雌激素对脑缺血的保护作用及机制
延安大学医学院生理教研室(延安716000) 杨彦玲 综述
许多基础,临床及流行病学的研究结果表明,雌激素
与缺血性脑血管病之间存在着一定联系,雌激素对缺血
性脑损伤具有神经保护作用.本文就雌激素对脑缺血的
保护作用及机制做一简要综述.
1 雌激素对脑缺血的保护作用
A lkayed[ 1 ]研究发现雌性大鼠大脑中动脉闭塞
(M idd lece reb ra la r te ryo cclu sio n,M CAO)后,脑损伤较
雄性大鼠轻,梗死容积仅为雄性大鼠的1 3,如果雌性大
鼠行卵巢切除术则梗死容积几乎与雄性大鼠相同.这表
明内源性雌激素分泌水平(7. 4±1. 5p g m l)与缺血性脑
932陕西医学杂志2003年3月第32卷第3期
损伤的发生严重程度密切相关.外源性雌激素能减轻脑
缺血损伤,呈现明显的保护作用.Ken ji等[ 2 ]采用切除雌性
大鼠卵巢后的M CAO模型,发现补充外源性雌激素
(200Lg kg)能明显缩小梗死面积.A lkayed[ 3 ]等的研究结
果与之相似.To ung[ 4 ]研究发现,外源性雌激素的早期应
用和长期应用均能减轻雄性大鼠的脑缺血损伤,具有明
显的神经保护作用,而且雄激素的存在不影响雌激素发
挥神经保护作用.
神经流行病学研究结果表明,绝经期的女性比同龄
男性的卒中发生率低[ 5 ],而绝经期后女性卒中发生率明显
升高[ 6 ].在外源性雌激素替代疗法治疗女性更年期综合
征的研究中发现,雌激素替代治疗不仅可以改善更年期
的症状,预防骨质疏松,而且可使卒中发生的相对危险度
下降,与卒中有关的病死率亦下降[ 7 ].F inucane等[ 8 ]以卒
中的发生为研究变量,对55～74岁间的白人妇女1910人
追踪观察11. 9年,结果发现,绝经后补充雌激素可使卒
中发病率下降,卒中相关的死亡率亦下降.Peno t t i等[ 9 ]使
用雌激素6周后,绝经早期妇女颈内动脉及大脑中动脉
颈内动脉搏动指数值明显变小,至用药22周时,减少已
达25%.绝经后妇女由于雌激素水平逐渐衰退,血压升
高,低密度脂蛋白,胆固醇及甘油三酯水平逐渐升高,高
密度脂蛋白降低,糖耐量下降,胰岛素水平升高并出现胰
岛素抵抗.经雌激素替代治疗后上述的糖脂代谢异常状
况大大改善或恢复到正常水平.这些有益的变化或卒中
危险因素的调查与外源性雌激素预防卒中的作用有密切
关系.
2 雌激素对脑缺血的保护作用的机制
缺血性卒中后神经元死亡是一个复杂的,自动级联
破坏过程的结果,涉及多方面的机制,如损伤区脑灌注量
的下降,细胞结构的氧化,兴奋性氨基酸细胞毒性,自由
基的形成,钙通道的开放,炎症反应等.而雌激素的神经
保护的作用机制亦相当复杂,可能涉及以下几方面.
2. 1 抗氧化作用 B eh l等[ 10 ]用B2淀粉样蛋白,谷氨
酸,过氧化氢处理的大鼠神经细胞培养液中加入雌激素
来研究其对氧化应激诱导的神经细胞死亡的保护作用.
结果发现, 17B2E2及它的非激素性异构体17A2E2及一些
雌激素诱导剂均可阻止过氧化物的积聚,从而保护神经
细胞免受上述物质的损害.Goo dm an将胚胎大鼠的海马
神元暴露于谷氨酸,以1uM17B2E2预处理培养物,神经元
存活率升高.浓度为1～10uM17B2E2可以发挥最大的神
经元保护作用,而小于100nM的浓度无效.而且雌激素预
处理的时间越长,保护作用也越强[ 11 ].另外,研究还证明,
雌激素具有清除氧自由基的作用,这一作用的机制基本
上与212氨基类固醇相似,且在大鼠脑组织匀浆中,其清
除自由基的作用比维生素E还强[ 12 ].这提示雌激素可作
为自由基清除剂在神经保护中起作用.
2. 2 抑制N2甲基2D2天门冬氨酸受体(NM DA R),
保护由NM DA介导的神经毒性作用 兴奋性氨基酸是
中枢神经系统的主要兴奋性递质,它们对缺血脑组织具
有兴奋毒性作用,是脑缺血损害的重要环节.目前研究表
明,雌激素对上述原因引起的脑损害有拮抗作用,可以保
护由NM DA介导的神经毒性作用.W eave r等[ 13 ]研究证
明, 17B2E2可通过直接抑制NM DA R而抑制NM DA诱导
的动作电位,并可明显降低NM DA介导的细胞内Ca2+游
离浓度,大幅度的降低神经元因Ca2+大量内流引起的死
亡,而且17B2E2对NM DA R的快速,可逆性抑制效应,不
能被17B2E2的受体抑制剂T am o x ifen所阻断,说明17B2
E2不可能通过传统的激素2受体途径发挥神经保护作用.
2. 3 抑制钙超载 在缺氧缺血的神经组织,神经元
钙离子超载是造成神经元死亡的最后通路.钙离子超载
是细胞外钙离子内流和细胞器贮存钙离子释放共同作用
的结果.钙离子内流主要经由L2型门控通道和激动剂型
门控通道.M e rm e lste in[ 14 ]研究发现,在新纹状体神经元,
雌激素可直接阻断血管和神经的L2型电压依赖性钙通
道,可减轻因Ca2+内流造成的神经细胞损害.另外, 17B2
E2的NM DA R阻断作用和抗氧化作用,减少了兴奋性氨
基酸对激动剂型门控通道的激动作用.F a rha t等[ 15 ]发现,
雌激素可具有快速膜效应.且不同于经典的类固醇基因
活性通道作用.雌激素可快速提高绝经后妇女的冠状动
脉和周围血管床的乙酰胆碱介导的血管舒张.这一作用
在数分钟内即可出现,可能与通过膜受体的作用阻断了
细胞膜电压依赖性钙通道有关,结果抑制了细胞外Ca2+
内流.
2. 4 增加葡萄糖载体蛋白的表达 葡萄糖载体蛋
白(G luco set ran spo r te r,GLU T)广泛分布于人体各组
织,对葡萄糖转运起易化作用,在分子水平上调节机体各
组织尤其是脑组织的糖稳态.GLU T1和GLU T3对脑组
织糖转运起主要作用.研究表明,在脑组织缺血,缺氧的
情况下,雌激素能使GLU T表达上调,对维持半暗带区功
能,生存力有着非常重要的保护作用.Sh i等[ 16 ]将行卵巢
切除术的大鼠给予17B2E2替代治疗,给药后15m in,发现
GLU T1m RNA表达开始增加,给药后4hGLU T1蛋白表
达量达最大,血糖经血脑屏障摄取至大脑毛细血管内皮
细胞的量以及大脑对葡萄糖的利用率都达到最高峰.Sh i
等[ 17 ]又将卵巢切除后的大鼠行M CAO,发现术前2h给
予17B2E2,梗死周边处GLU T1蛋白的表达明显增多,并
且能提高大脑毛细血管内皮细胞的存活率,对保护血脑
屏障的完整性,降低脑组织因能量衰竭引起的损害有一
定的帮助作用.
2. 5 增加缺血区脑血流量 A lkayed[ 1 ]利用年龄相
匹配的雄性,雌性和切除卵巢后的雌性大鼠的可逆性
M CAO模型,在整个缺血期间持续用激光多普勒流量计
042陕西医学杂志2003年3月第32卷第3期
监测梗死侧大脑半球的血流量.结果观察到,正常雌性大
鼠在缺血期的脑血流量比雄性及切除卵巢后的雌性大鼠
高,因而认为是由于雌激素的缺乏使得后两者的脑血流
量下降,即雌激素有增加缺血区脑血流量的作用.
Yang[ 18 ]等发现M CAO术后立即给予17B2E2,虽然不能立
即影响脑血流量,但在1～2d后增加脑血流量.研究还发
现,在半球缺血动物模型上,长期使用雌激素治疗可以增
加缺血区的残余血流量[ 19 ].B e rkm an对服用雌激素4～5
个月的年轻女性用H2
15O示踪法观察到其顶叶和颞叶局
部脑血流量较前有所增加[ 20 ].
2. 6 促进神经生长因子的表达 雌激素受体的
m RNA在基底前脑神经元和皮层,海马,嗅球这些区域的
雌激素靶神经元与神经生长因子受体有广泛的共表达,
说明雌激素和神经生长因子间存在相互作用的基础,雌
激素和神经生长因子相互作用可以刺激神经元分化,存
活,识别和再生.在成年大鼠感觉神经元及PC12细胞中
观察到雌激素使神经生长因子受体m RNA及蛋白表达
上调.许多研究提示,雌激素对神经元营养作用不需要雌
激素受体的存在,通过改善细胞内信号转导机制,如
M A P激酶信号转导路径.S ing等应用大脑皮层移植方法
证明雌激素与神经生长因子受体的共表达能产生信号转
导的集中或偶联作用.雌激素M A P激酶级联反应中多种
信号蛋白快速而持续的激活,包括B2R af和细胞外信号
调节激酶,这种细胞外信号调节激酶的激活可被抑制剂
PD98059所抑制,但不被雌激素受体阻滞剂IC I182,IC I
780所阻断.
2. 7 改善认知功能和记忆 临床和流行病学研究
支持妇女绝经后雌激素替代治疗能改善认知功能和记
忆,降低痴呆发生的危险性,减轻痴呆的程度.P ike等研
究表明,老年女性在给予雌激素治疗后词语记忆方面明
显高于非雌激素治疗对照组.雌激素促进记忆的机制可
能是由于增加海马,海马旁回,颞叶和额叶神经元活动的
结果.此外,将成年沙土鼠卵巢切除后,雌激素替代治疗
可以减轻短暂性脑缺血后的认知和学习功能障碍,其机
制可能是雌激素能增强胆碱能神经递质的活性,从而阻
止记忆和学习功能的恶化[ 21 ].
参考文献
1 A lkayedN J,H a rukun iI,K im e sA S,eta l.Gende r2
linkedb ra inin ju ryinexp e r im en ta lst ro ke.S t ro ke,
1998; 29(1):159
2 Ken jiF,YaoH,Ibaya sh iS,eta l.O va r iectom y
exace rba te sandrep lacem en ta t tenua te s
p ho to th rom bo t icfo ca lischem iab ra inin ju ryinra t s.
S t ro ke, 2000; 31(1):155
3 A lkayedN J,M u rp hySJ,T ray stm anRJ,eta l.
N eu rop ro tect iveeffect so ffem a lego nada lste ro id sin
rep ro duct ive lysene scen tfem a lera t s.S t ro ke, 2000;
31(1):161
4 To ungJ K,T ray stm anRJ,H u rnPD.E st ro gen2
m ed ia tedneu rop ro tect io naf te rexp e r im en ta lst ro kein
m a lera t s.S t ro ke, 1997; 29:1666
5 Pe t it t iDB,S idenyS,B e rn ste inA,eta l.S t ro kein
u se r so flow2do seo ra lco n t racep t ive s.NEng lJM ed,
1996; 335(1):8
6 W enge rN K,Sp e ro ffL,Packa rdB.Ca rd io va scu la r
hea lthandd isea seinw om en.NEng lJM ed, 1993;
329:247
7 B ro nne rLL,Kan te rD S,M an so nJ E.P r im a ry
p reven t io no fst ro ke.NEng lJM ed, 1995; 333:
1392
8 F inucaneF F,M adan sJH,B u shTL,eta l.D ecrea sed
r isko fst ro keam o ngpo stm enop au sa lho rm o neu se r s:
re su lt sf romana t io na lco ho r t.A rchIn tenM ed,
1993; 153:73
9 Peno t t iM,S iro n iL,M ig lie r inaL,eta l.T heeffect
o ftam o x ifenandt ran sde rm a l17be ta2e st rad io lo n
ce reb ra lve sse ls:arandom izedco n t ro lledstudy.Am
JO b ste tGyneco l, 1998; 178(4):801
10 B eh lC,Sku te llaT,L ezo ua lc'hF,eta l.
N eu rop ro tect io naga in sto x ida t ivest re ssby
e st ro gen s:st ructu re2act iv ityre la t io n sh ip.M o l
Pha rm aco l, 1997; 51(4):666
11 Goo dm anYD,B ruceA J,ChengB,eta l.E st ro gen
a t tenua te sandco r t ico ste ro neexace rba te s
excito to x icity,o x ida t ivein ju ry,andam y lo idB2
p ep t ideto x icityinhyppo cam p a lneu ro n s.J
N eu ro chem, 1996; 66(5):183
12 B eh lC,W idm annM,T rappT,eta l. 17Be st rad io l
p ro tect sneu ro n sf romo x ida t ivest re ss2inducedce ll
dea thinv it ro.B io chemB iop hy sR e sComm un, 1995;
216(2):473
13 W eave rCEJ r,Pa rk2ChungM,G ibb sT T,eta l.
17Be st rad io lp ro tect saga in stNM DA2induced
excito to x icitybyd irectinh ib it io no fNM DA
recep te r s.B ra inR e s, 1997; 761(2):338
14 M e rm e lste inPG,B ecke rJB,Su rm e ie rDJ.E st rad io l
reduce sca lciumcu r ren t sinra tneo st r ia ta lneu ro n sv ia
am em b ranerecep to r.JN eu ro sci, 1996; 16(2):595
15 F a rha tM Y,A b i2Yo une sS,R amw e llPW.N o n2
genom iceffect so fe st ro genandtheve sse lw a ll.
B io chemPha rm aco l, 1996; 51(5):571
16 Sh iJ,S im p k in sJW. 17Be st rad io lm o du la t io no f
142陕西医学杂志2003年3月第32卷第3期
g luco set ran spo r te r1exp re ssio ninb loo d2b ra in
ba r r ie r.AmJPh isio l, 1997; 272(35):1016
17 Sh iJ,ZhangYQ,S im p k in sJW.Effect so f17B
e st rad io lo ng luco set ran spo r te r1exp re ssio nand
endo the lia lce llsu rv iva lfo llow ingfo ca lischem iain
thera t s.ExpB ra inR e s, 1997; 117(2):200
18 YangSH,Sh iJ,D ayAL,eta l.E st rad io lexe r t s
neu rop ro tect iveeffect sw henadm in iste redaf te r
ischem icin su lt.S t ro ke, 2000; 31(3):745
19 H u rnPD,L it t le to n2Kea rneyM T,K ir schJR,eta l.
Po st ischem icce reb ra lb loo df lowreco ve ryinthe
fem a le s:effecto f17Be st rad io l.JCe rebB loo dF low
M e tab, 1995; 15(4):666
20 B e rkm anKF,Schm id tPJ,R ub inowDR,eta l.
M o du la t io no fco gn it io n2sp ecif icco r t ica lact iv ityby
go nada lste ro id s:apo sit ro n2em issio ntom o g rap hy
studyinw om en.P ro cN a t lA cadSciU SA, 1997; 94
(16):8836
21 Ko ndoY,Suzuk iK,Sakum aY.E st ro gena llev ia te s
co gn it ivedy sfunct io nfo llom ingt ran sien tb ra in
ischem iaino va r iectom izedge rb ils.N eu ro sciL e t t,
1997; 238:45
(收稿: 2002207201)
原发性甲状旁腺机能亢进症的诊治
陕西省咸阳市第一人民医院(咸阳712000) 梁 民 综述 王 岭3 审校
甲状旁腺机能亢进症(甲旁亢)在国内是一少见病,
分原发性,继发性和散发性三大类.原发性者是由于甲状
旁腺增生,甲状旁腺腺瘤或癌变引起甲状旁腺激素
(PTH)异常分泌增多,破坏了机体钙,磷代谢平衡,分肾
型,骨型和肾骨型三种,部分病人有溃疡病,胰腺炎及神
经精神症状,治疗以手术为主.
1 病 因
1. 1 原发性甲旁亢 主要是由于甲状旁腺腺瘤和
增生,使其自主性地分泌过多的PTH,不受血钙的反馈作
用,使血钙持续增高所致,前者占86% ,较少由于多发的
腺瘤(6%)或所有4个甲状旁腺增生(2%)所引起.甲状
旁腺癌罕见,占1%.其中肾型约70% ,肾骨型约20% ,骨
型约10%.
1. 2 继发性甲旁亢 多由于体内存在刺激甲状旁
腺的因素,特别是血钙,血镁过低和血磷过高,使甲状旁
腺代偿性增生和功能亢进.本症多见于严重肾功能不全,
维生素D缺乏,骨病变,胃肠道吸收不良等.
1. 3 三发性甲旁亢 在继发性甲旁亢中,当刺激甲
状旁腺增生因素消除后,甲旁亢征象仍存在,称之为三发
性甲旁亢,只有切除增生的甲状旁腺组织后,血钙才恢复
正常.
2 病 理
2. 1 甲状旁腺腺瘤 可占腺体的全部或部分.一般
仅累及一个腺体,占90% ,多数位于右侧下甲状旁腺,腺
体大小超过2cm者腺瘤可能性极大,腺瘤的重量与病人
3第四军医大学西京医院
死亡率呈正相关,腺瘤质软,有完整的包膜,这是与增生
区别的主要所在.如肿瘤体积较大,亦可出血,坏死,囊性
变,纤维化或钙化.肿瘤较小时,周围包绕一层棕黄色正
常组织,应常规进行冰冻切片检查,以免漏诊.镜下可分
成主细胞型,透明细胞型和嗜酸细胞型.
2. 2 甲状旁腺增生 增生的主要是主细胞,一般同
时累及四个腺体,病变常弥漫,但四个腺体增生的程度并
不相同.不能以腺体大小判断其是否正常.
2. 3 甲状腺癌 少见,镜下很难区别腺瘤或腺癌,
如腺体与周围组织粘连,有转移,可考虑是腺癌.甲状旁
腺囊中则罕见,伴甲旁亢症状时囊液可呈血性.
3 临床表现
多见于20～50岁,女多于男,骨骼系统早期仅有疼
痛,局部压痛,行走困难,甚至卧床不起,身材变矮,骨折.
泌尿系统.由于血钙增高,尿钙,磷均增高,易形成尿路结
石或肾实质钙盐沉着,其特点是双侧性和多发性,导致肾
功能衰竭时,血磷因排泄困难而升高.
高血钙综合征,高血钙使患者疲劳,衰弱,多尿,夜
尿,烦渴,反应迟钝,恶心,呕吐,便秘,十二指肠溃疡,胰
腺炎和高血压.
3. 1 几种特殊类型的甲旁亢
3. 1. 1 异位甲状旁腺腺瘤:甲状旁腺瘤偶可发生在
纵隔,甲状腺腺体内或食管后方,异位的甲状旁腺易发生
肿瘤或增生,使手术探查和切除操作十分困难.
3. 1. 2 妊娠期甲旁亢,少见,由于甲旁亢对妊娠可
造成不良影响,引起流产,早产等,在妊娠4～6个月手术
治疗,效果是满意的.
242陕西医学杂志2003年3月第32卷第3期
384887
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细胞活性;促进细胞外机制降解等几个方面.
近年来兴起的基因治疗也为肝硬化肝纤维化的治疗
带来了新的曙光,通过对调控肝细胞增生及衰老的研究,
发现肝硬化肝纤维化与端粒,端粒酶和肝细胞生长因子
关系密切,通过病毒介导将端粒酶转基因[ 17 ]和肝细胞生
长因子基因[ 18 ]导入细胞修复受损的端粒,促进肝细胞生
长因子的大量合成,在动物实验中取得了良好的效果.相
信随着医学的发展,特别是分子生物学研究的不断深入,
人们对肝纤维化的认识及其药物治疗,在不远的将来一
定会有一个突破性的进展.
参考文献
1 F u jim o toJ.Genethe rap yfo rlive rcir rho sis.
ga st t ro en te ro lH ep a to l, 2000; 15(supp l):D33
2 Cza jaM J,W cine rFR,T akaha sh iS,eta l.Gammm a2
in te rfe ro nt rea tm en tinh ib it sco llagendepo sit io rin
m u r inesch isto som ia sis.H epo to lo gy, 1998; 10:795
3 Ro ckeyDC,M ahe rJJ,J a rnagnW R,ela l.Inh ib it io n
o fra thep a t iclipo cy leact iva t io rincu ltu reby
in te rfe ro ngamm a.H ep a to lo gy, 1992; 16:776
4 翁红雷,蔡卫民,汪国运,等.C2干扰素抗大鼠纤维化
的初步研究.中西医结合肝病杂志, 1998; 2:91
5 Ish iba sh iK,Ka sh iw ag iT,ItoA,eta l.Change sin
se rumf ib ro gene sism a rke r sdu r ingin te rfe ro n
the rap yfo rch ro n ichep a t it istyp eC.H ep a to lo gy,
1996 ; 24(1):27
6 R uw a r tM J. 16, 162D im e thy lp ro stag land inE2de lay s
co llagenfo rna t io ninnu t r io na lin ju ryinra tlive r.
H ep a to lo gy, 1998; 8:16
7 Pe r te r sKM. 16, 162D im e thy lp ro stag land inE2
decrea se sthefo rm a t io no fco llageninf ib ro sisra t
live rslide s.P ro stag land inE2decrea se sthe
fo rm a t io no fco llageninf ib ro sisra tlive rslide s.
P ro sta land in, 1989; 37:445
8 D um o n tJM,m a ignanM F,J an inB,eta l.Effecto f
m a lo t ila teo nch ro n iclive rin ju ryinducedbyca rbo n
te t rach lo r ideinthera t.JH ep a to l, 1986; 3:260
9 Ke r sheno b ichD.Effect io no fco lch icine so n
lym p ho cy teandm om o cy tefunct io nandit sre la t io n
tof ib ro la stp ro life ra t io ninp r im a ryb ilim a ry
cir rho sis.H ep a to lo gy, 1990; 11:205
10 A n t t inenH.D ecrea seinlive rco llagenaccum u la t io n
inca rbo nte t rach lo r ide2in ju redandno rm a lg row ing
ra t supo nadm in ist ra t io no fzinc.Ga st ro en te ro lo gy,
1994; 86:532
11 刘尔瑜,王宝恩,朱家璇.丹参对实验性肝纤维化的
治疗作用.肝脏病杂志, 1993; 15(1):93
12 范金茹,贺石林,王行宽.参附注射液与柴胡注射液
抗脂质过氧化的作用.中成药, 1991; 13(2):25
13 迁冈悦二.初代培养大鼠肝细胞中和汉药作用机理
的研究2柴胡皂甙对体外实验中CC l4肝损伤的影
响.国外医学中医中药分册, 1983; 5(6):50
14 L iu,YP,L iuJ,J iaXS,eta l.P ro tect iveeffect so f
fu lo vo top en to side so nace tam inop hen induced
hep a to to x icity.A ctaPha rm aco lS in, 1992; 13(3)
:209
15 于庆海,万立萍.柴胡皂甙抗炎作用初探.沈阳药学
院学报, 1986; 3(1):14
16 程明亮,刘三都.肝纤维化的基础研究及临床.北京:
人民卫生出版社, 1996:9
17 R udo lp hKL,ChangS,M illa rdM,eta l.Inh ib it io n
o fexp e r im en ta llive rcir rho sisinm icebyte lom e ra se
genede live ry.Science, 2000; 287:1253
18 U ke iT,KanedaY,T su tu iH,eta l.H ep a to cy te
g row thfacto rgenethe rap yo flive rcir rho sisin
ra t s.N a tM ed, 1999; 5(2):226
(收稿: 2002208202)
雌激素对脑缺血的保护作用及机制
延安大学医学院生理教研室(延安716000) 杨彦玲 综述
许多基础,临床及流行病学的研究结果表明,雌激素
与缺血性脑血管病之间存在着一定联系,雌激素对缺血
性脑损伤具有神经保护作用.本文就雌激素对脑缺血的
保护作用及机制做一简要综述.
1 雌激素对脑缺血的保护作用
A lkayed[ 1 ]研究发现雌性大鼠大脑中动脉闭塞
(M idd lece reb ra la r te ryo cclu sio n,M CAO)后,脑损伤较
雄性大鼠轻,梗死容积仅为雄性大鼠的1 3,如果雌性大
鼠行卵巢切除术则梗死容积几乎与雄性大鼠相同.这表
明内源性雌激素分泌水平(7. 4±1. 5p g m l)与缺血性脑
932陕西医学杂志2003年3月第32卷第3期
损伤的发生严重程度密切相关.外源性雌激素能减轻脑
缺血损伤,呈现明显的保护作用.Ken ji等[ 2 ]采用切除雌性
大鼠卵巢后的M CAO模型,发现补充外源性雌激素
(200Lg kg)能明显缩小梗死面积.A lkayed[ 3 ]等的研究结
果与之相似.To ung[ 4 ]研究发现,外源性雌激素的早期应
用和长期应用均能减轻雄性大鼠的脑缺血损伤,具有明
显的神经保护作用,而且雄激素的存在不影响雌激素发
挥神经保护作用.
神经流行病学研究结果表明,绝经期的女性比同龄
男性的卒中发生率低[ 5 ],而绝经期后女性卒中发生率明显
升高[ 6 ].在外源性雌激素替代疗法治疗女性更年期综合
征的研究中发现,雌激素替代治疗不仅可以改善更年期
的症状,预防骨质疏松,而且可使卒中发生的相对危险度
下降,与卒中有关的病死率亦下降[ 7 ].F inucane等[ 8 ]以卒
中的发生为研究变量,对55～74岁间的白人妇女1910人
追踪观察11. 9年,结果发现,绝经后补充雌激素可使卒
中发病率下降,卒中相关的死亡率亦下降.Peno t t i等[ 9 ]使
用雌激素6周后,绝经早期妇女颈内动脉及大脑中动脉
颈内动脉搏动指数值明显变小,至用药22周时,减少已
达25%.绝经后妇女由于雌激素水平逐渐衰退,血压升
高,低密度脂蛋白,胆固醇及甘油三酯水平逐渐升高,高
密度脂蛋白降低,糖耐量下降,胰岛素水平升高并出现胰
岛素抵抗.经雌激素替代治疗后上述的糖脂代谢异常状
况大大改善或恢复到正常水平.这些有益的变化或卒中
危险因素的调查与外源性雌激素预防卒中的作用有密切
关系.
2 雌激素对脑缺血的保护作用的机制
缺血性卒中后神经元死亡是一个复杂的,自动级联
破坏过程的结果,涉及多方面的机制,如损伤区脑灌注量
的下降,细胞结构的氧化,兴奋性氨基酸细胞毒性,自由
基的形成,钙通道的开放,炎症反应等.而雌激素的神经
保护的作用机制亦相当复杂,可能涉及以下几方面.
2. 1 抗氧化作用 B eh l等[ 10 ]用B2淀粉样蛋白,谷氨
酸,过氧化氢处理的大鼠神经细胞培养液中加入雌激素
来研究其对氧化应激诱导的神经细胞死亡的保护作用.
结果发现, 17B2E2及它的非激素性异构体17A2E2及一些
雌激素诱导剂均可阻止过氧化物的积聚,从而保护神经
细胞免受上述物质的损害.Goo dm an将胚胎大鼠的海马
神元暴露于谷氨酸,以1uM17B2E2预处理培养物,神经元
存活率升高.浓度为1～10uM17B2E2可以发挥最大的神
经元保护作用,而小于100nM的浓度无效.而且雌激素预
处理的时间越长,保护作用也越强[ 11 ].另外,研究还证明,
雌激素具有清除氧自由基的作用,这一作用的机制基本
上与212氨基类固醇相似,且在大鼠脑组织匀浆中,其清
除自由基的作用比维生素E还强[ 12 ].这提示雌激素可作
为自由基清除剂在神经保护中起作用.
2. 2 抑制N2甲基2D2天门冬氨酸受体(NM DA R),
保护由NM DA介导的神经毒性作用 兴奋性氨基酸是
中枢神经系统的主要兴奋性递质,它们对缺血脑组织具
有兴奋毒性作用,是脑缺血损害的重要环节.目前研究表
明,雌激素对上述原因引起的脑损害有拮抗作用,可以保
护由NM DA介导的神经毒性作用.W eave r等[ 13 ]研究证
明, 17B2E2可通过直接抑制NM DA R而抑制NM DA诱导
的动作电位,并可明显降低NM DA介导的细胞内Ca2+游
离浓度,大幅度的降低神经元因Ca2+大量内流引起的死
亡,而且17B2E2对NM DA R的快速,可逆性抑制效应,不
能被17B2E2的受体抑制剂T am o x ifen所阻断,说明17B2
E2不可能通过传统的激素2受体途径发挥神经保护作用.
2. 3 抑制钙超载 在缺氧缺血的神经组织,神经元
钙离子超载是造成神经元死亡的最后通路.钙离子超载
是细胞外钙离子内流和细胞器贮存钙离子释放共同作用
的结果.钙离子内流主要经由L2型门控通道和激动剂型
门控通道.M e rm e lste in[ 14 ]研究发现,在新纹状体神经元,
雌激素可直接阻断血管和神经的L2型电压依赖性钙通
道,可减轻因Ca2+内流造成的神经细胞损害.另外, 17B2
E2的NM DA R阻断作用和抗氧化作用,减少了兴奋性氨
基酸对激动剂型门控通道的激动作用.F a rha t等[ 15 ]发现,
雌激素可具有快速膜效应.且不同于经典的类固醇基因
活性通道作用.雌激素可快速提高绝经后妇女的冠状动
脉和周围血管床的乙酰胆碱介导的血管舒张.这一作用
在数分钟内即可出现,可能与通过膜受体的作用阻断了
细胞膜电压依赖性钙通道有关,结果抑制了细胞外Ca2+
内流.
2. 4 增加葡萄糖载体蛋白的表达 葡萄糖载体蛋
白(G luco set ran spo r te r,GLU T)广泛分布于人体各组
织,对葡萄糖转运起易化作用,在分子水平上调节机体各
组织尤其是脑组织的糖稳态.GLU T1和GLU T3对脑组
织糖转运起主要作用.研究表明,在脑组织缺血,缺氧的
情况下,雌激素能使GLU T表达上调,对维持半暗带区功
能,生存力有着非常重要的保护作用.Sh i等[ 16 ]将行卵巢
切除术的大鼠给予17B2E2替代治疗,给药后15m in,发现
GLU T1m RNA表达开始增加,给药后4hGLU T1蛋白表
达量达最大,血糖经血脑屏障摄取至大脑毛细血管内皮
细胞的量以及大脑对葡萄糖的利用率都达到最高峰.Sh i
等[ 17 ]又将卵巢切除后的大鼠行M CAO,发现术前2h给
予17B2E2,梗死周边处GLU T1蛋白的表达明显增多,并
且能提高大脑毛细血管内皮细胞的存活率,对保护血脑
屏障的完整性,降低脑组织因能量衰竭引起的损害有一
定的帮助作用.
2. 5 增加缺血区脑血流量 A lkayed[ 1 ]利用年龄相
匹配的雄性,雌性和切除卵巢后的雌性大鼠的可逆性
M CAO模型,在整个缺血期间持续用激光多普勒流量计
042陕西医学杂志2003年3月第32卷第3期
监测梗死侧大脑半球的血流量.结果观察到,正常雌性大
鼠在缺血期的脑血流量比雄性及切除卵巢后的雌性大鼠
高,因而认为是由于雌激素的缺乏使得后两者的脑血流
量下降,即雌激素有增加缺血区脑血流量的作用.
Yang[ 18 ]等发现M CAO术后立即给予17B2E2,虽然不能立
即影响脑血流量,但在1～2d后增加脑血流量.研究还发
现,在半球缺血动物模型上,长期使用雌激素治疗可以增
加缺血区的残余血流量[ 19 ].B e rkm an对服用雌激素4～5
个月的年轻女性用H2
15O示踪法观察到其顶叶和颞叶局
部脑血流量较前有所增加[ 20 ].
2. 6 促进神经生长因子的表达 雌激素受体的
m RNA在基底前脑神经元和皮层,海马,嗅球这些区域的
雌激素靶神经元与神经生长因子受体有广泛的共表达,
说明雌激素和神经生长因子间存在相互作用的基础,雌
激素和神经生长因子相互作用可以刺激神经元分化,存
活,识别和再生.在成年大鼠感觉神经元及PC12细胞中
观察到雌激素使神经生长因子受体m RNA及蛋白表达
上调.许多研究提示,雌激素对神经元营养作用不需要雌
激素受体的存在,通过改善细胞内信号转导机制,如
M A P激酶信号转导路径.S ing等应用大脑皮层移植方法
证明雌激素与神经生长因子受体的共表达能产生信号转
导的集中或偶联作用.雌激素M A P激酶级联反应中多种
信号蛋白快速而持续的激活,包括B2R af和细胞外信号
调节激酶,这种细胞外信号调节激酶的激活可被抑制剂
PD98059所抑制,但不被雌激素受体阻滞剂IC I182,IC I
780所阻断.
2. 7 改善认知功能和记忆 临床和流行病学研究
支持妇女绝经后雌激素替代治疗能改善认知功能和记
忆,降低痴呆发生的危险性,减轻痴呆的程度.P ike等研
究表明,老年女性在给予雌激素治疗后词语记忆方面明
显高于非雌激素治疗对照组.雌激素促进记忆的机制可
能是由于增加海马,海马旁回,颞叶和额叶神经元活动的
结果.此外,将成年沙土鼠卵巢切除后,雌激素替代治疗
可以减轻短暂性脑缺血后的认知和学习功能障碍,其机
制可能是雌激素能增强胆碱能神经递质的活性,从而阻
止记忆和学习功能的恶化[ 21 ].
参考文献
1 A lkayedN J,H a rukun iI,K im e sA S,eta l.Gende r2
linkedb ra inin ju ryinexp e r im en ta lst ro ke.S t ro ke,
1998; 29(1):159
2 Ken jiF,YaoH,Ibaya sh iS,eta l.O va r iectom y
exace rba te sandrep lacem en ta t tenua te s
p ho to th rom bo t icfo ca lischem iab ra inin ju ryinra t s.
S t ro ke, 2000; 31(1):155
3 A lkayedN J,M u rp hySJ,T ray stm anRJ,eta l.
N eu rop ro tect iveeffect so ffem a lego nada lste ro id sin
rep ro duct ive lysene scen tfem a lera t s.S t ro ke, 2000;
31(1):161
4 To ungJ K,T ray stm anRJ,H u rnPD.E st ro gen2
m ed ia tedneu rop ro tect io naf te rexp e r im en ta lst ro kein
m a lera t s.S t ro ke, 1997; 29:1666
5 Pe t it t iDB,S idenyS,B e rn ste inA,eta l.S t ro kein
u se r so flow2do seo ra lco n t racep t ive s.NEng lJM ed,
1996; 335(1):8
6 W enge rN K,Sp e ro ffL,Packa rdB.Ca rd io va scu la r
hea lthandd isea seinw om en.NEng lJM ed, 1993;
329:247
7 B ro nne rLL,Kan te rD S,M an so nJ E.P r im a ry
p reven t io no fst ro ke.NEng lJM ed, 1995; 333:
1392
8 F inucaneF F,M adan sJH,B u shTL,eta l.D ecrea sed
r isko fst ro keam o ngpo stm enop au sa lho rm o neu se r s:
re su lt sf romana t io na lco ho r t.A rchIn tenM ed,
1993; 153:73
9 Peno t t iM,S iro n iL,M ig lie r inaL,eta l.T heeffect
o ftam o x ifenandt ran sde rm a l17be ta2e st rad io lo n
ce reb ra lve sse ls:arandom izedco n t ro lledstudy.Am
JO b ste tGyneco l, 1998; 178(4):801
10 B eh lC,Sku te llaT,L ezo ua lc'hF,eta l.
N eu rop ro tect io naga in sto x ida t ivest re ssby
e st ro gen s:st ructu re2act iv ityre la t io n sh ip.M o l
Pha rm aco l, 1997; 51(4):666
11 Goo dm anYD,B ruceA J,ChengB,eta l.E st ro gen
a t tenua te sandco r t ico ste ro neexace rba te s
excito to x icity,o x ida t ivein ju ry,andam y lo idB2
p ep t ideto x icityinhyppo cam p a lneu ro n s.J
N eu ro chem, 1996; 66(5):183
12 B eh lC,W idm annM,T rappT,eta l. 17Be st rad io l
p ro tect sneu ro n sf romo x ida t ivest re ss2inducedce ll
dea thinv it ro.B io chemB iop hy sR e sComm un, 1995;
216(2):473
13 W eave rCEJ r,Pa rk2ChungM,G ibb sT T,eta l.
17Be st rad io lp ro tect saga in stNM DA2induced
excito to x icitybyd irectinh ib it io no fNM DA
recep te r s.B ra inR e s, 1997; 761(2):338
14 M e rm e lste inPG,B ecke rJB,Su rm e ie rDJ.E st rad io l
reduce sca lciumcu r ren t sinra tneo st r ia ta lneu ro n sv ia
am em b ranerecep to r.JN eu ro sci, 1996; 16(2):595
15 F a rha tM Y,A b i2Yo une sS,R amw e llPW.N o n2
genom iceffect so fe st ro genandtheve sse lw a ll.
B io chemPha rm aco l, 1996; 51(5):571
16 Sh iJ,S im p k in sJW. 17Be st rad io lm o du la t io no f
142陕西医学杂志2003年3月第32卷第3期
g luco set ran spo r te r1exp re ssio ninb loo d2b ra in
ba r r ie r.AmJPh isio l, 1997; 272(35):1016
17 Sh iJ,ZhangYQ,S im p k in sJW.Effect so f17B
e st rad io lo ng luco set ran spo r te r1exp re ssio nand
endo the lia lce llsu rv iva lfo llow ingfo ca lischem iain
thera t s.ExpB ra inR e s, 1997; 117(2):200
18 YangSH,Sh iJ,D ayAL,eta l.E st rad io lexe r t s
neu rop ro tect iveeffect sw henadm in iste redaf te r
ischem icin su lt.S t ro ke, 2000; 31(3):745
19 H u rnPD,L it t le to n2Kea rneyM T,K ir schJR,eta l.
Po st ischem icce reb ra lb loo df lowreco ve ryinthe
fem a le s:effecto f17Be st rad io l.JCe rebB loo dF low
M e tab, 1995; 15(4):666
20 B e rkm anKF,Schm id tPJ,R ub inowDR,eta l.
M o du la t io no fco gn it io n2sp ecif icco r t ica lact iv ityby
go nada lste ro id s:apo sit ro n2em issio ntom o g rap hy
studyinw om en.P ro cN a t lA cadSciU SA, 1997; 94
(16):8836
21 Ko ndoY,Suzuk iK,Sakum aY.E st ro gena llev ia te s
co gn it ivedy sfunct io nfo llom ingt ran sien tb ra in
ischem iaino va r iectom izedge rb ils.N eu ro sciL e t t,
1997; 238:45
(收稿: 2002207201)
原发性甲状旁腺机能亢进症的诊治
陕西省咸阳市第一人民医院(咸阳712000) 梁 民 综述 王 岭3 审校
甲状旁腺机能亢进症(甲旁亢)在国内是一少见病,
分原发性,继发性和散发性三大类.原发性者是由于甲状
旁腺增生,甲状旁腺腺瘤或癌变引起甲状旁腺激素
(PTH)异常分泌增多,破坏了机体钙,磷代谢平衡,分肾
型,骨型和肾骨型三种,部分病人有溃疡病,胰腺炎及神
经精神症状,治疗以手术为主.
1 病 因
1. 1 原发性甲旁亢 主要是由于甲状旁腺腺瘤和
增生,使其自主性地分泌过多的PTH,不受血钙的反馈作
用,使血钙持续增高所致,前者占86% ,较少由于多发的
腺瘤(6%)或所有4个甲状旁腺增生(2%)所引起.甲状
旁腺癌罕见,占1%.其中肾型约70% ,肾骨型约20% ,骨
型约10%.
1. 2 继发性甲旁亢 多由于体内存在刺激甲状旁
腺的因素,特别是血钙,血镁过低和血磷过高,使甲状旁
腺代偿性增生和功能亢进.本症多见于严重肾功能不全,
维生素D缺乏,骨病变,胃肠道吸收不良等.
1. 3 三发性甲旁亢 在继发性甲旁亢中,当刺激甲
状旁腺增生因素消除后,甲旁亢征象仍存在,称之为三发
性甲旁亢,只有切除增生的甲状旁腺组织后,血钙才恢复
正常.
2 病 理
2. 1 甲状旁腺腺瘤 可占腺体的全部或部分.一般
仅累及一个腺体,占90% ,多数位于右侧下甲状旁腺,腺
体大小超过2cm者腺瘤可能性极大,腺瘤的重量与病人
3第四军医大学西京医院
死亡率呈正相关,腺瘤质软,有完整的包膜,这是与增生
区别的主要所在.如肿瘤体积较大,亦可出血,坏死,囊性
变,纤维化或钙化.肿瘤较小时,周围包绕一层棕黄色正
常组织,应常规进行冰冻切片检查,以免漏诊.镜下可分
成主细胞型,透明细胞型和嗜酸细胞型.
2. 2 甲状旁腺增生 增生的主要是主细胞,一般同
时累及四个腺体,病变常弥漫,但四个腺体增生的程度并
不相同.不能以腺体大小判断其是否正常.
2. 3 甲状腺癌 少见,镜下很难区别腺瘤或腺癌,
如腺体与周围组织粘连,有转移,可考虑是腺癌.甲状旁
腺囊中则罕见,伴甲旁亢症状时囊液可呈血性.
3 临床表现
多见于20～50岁,女多于男,骨骼系统早期仅有疼
痛,局部压痛,行走困难,甚至卧床不起,身材变矮,骨折.
泌尿系统.由于血钙增高,尿钙,磷均增高,易形成尿路结
石或肾实质钙盐沉着,其特点是双侧性和多发性,导致肾
功能衰竭时,血磷因排泄困难而升高.
高血钙综合征,高血钙使患者疲劳,衰弱,多尿,夜
尿,烦渴,反应迟钝,恶心,呕吐,便秘,十二指肠溃疡,胰
腺炎和高血压.
3. 1 几种特殊类型的甲旁亢
3. 1. 1 异位甲状旁腺腺瘤:甲状旁腺瘤偶可发生在
纵隔,甲状腺腺体内或食管后方,异位的甲状旁腺易发生
肿瘤或增生,使手术探查和切除操作十分困难.
3. 1. 2 妊娠期甲旁亢,少见,由于甲旁亢对妊娠可
造成不良影响,引起流产,早产等,在妊娠4～6个月手术
治疗,效果是满意的.
242陕西医学杂志2003年3月第32卷第3期
384887
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