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洋地黄对充血性心力衰竭神经内分泌作用研究进展 663 临床儿科杂志2003年第21卷第10期
3北京医科大学第一医院儿科
11 .刘海燕,陈孝文.抗炎白细胞介素与肾小球肾炎.国外医学
泌尿系统分册, 2001 , 21:221 - 223 .
12 . Rovi n B H . Ch e m o ki n es as t h e r ape u t i c t a rge t s i n r e nal i n2
f l a m m a t i o n . A m J Ki d n eyDis , 1999 , 34:761 - 767 .
13 .金萍,李燕.肾病综合征治疗药物的研究进展.国外医学 泌
尿系统分册, 2001 , 21:145 - 147 .
14 . N a nga k u M . Co mpl e m e n t r egul a t o ry pr ot ei ns i ngl o m e r ul a r
dis e as e . Ki d n eyI n t , 1998 , 54:1419 - 1428 .
15 . Ma t hi es o n P W . Is c o mpl e m e n t a t a rge t f o r t h e r ap yi n r e nal
dis e as e Ki d n eyI n t , 1998 , 54:1429 - 1436 .
(2002年8月30日收稿, 2002年10月24日修回)
洋地黄对充血性心力衰竭神经内分泌作用研究进展
天津市汉沽区医院儿科(天津300480)邵云梅陈永红李万镇3综述
Wi t h e ri ng[ 1 ]于1785年首次报道了洋地黄治疗心衰病
人的水肿,直到1920年才清楚地阐述了其对心脏的正性肌
力作用,洋地黄作为纯粹的正性肌力药物一直应用于临床.
只是近十几年来,提出了其对神经内分泌的调节作用,为临
床的合理用药提供了重要依据.现将洋地黄的神经内分泌作
用综述如下.
一,抑制过高的交感神经系统活性(S NS)充血性心力
衰竭(C H F)的病理生理特点是神经内分泌活动的增强,最显
著的特征是交感神经活动增加,表现为明显的儿茶酚胺(CA)
活性增强.大量的证据表明:洋地黄可降低C H F病人的交感
神经活性,是通过恢复或增强压力感受器的敏感性[2 ,3 ].洋地
黄增加压力感受器敏感性的机制[4 ]:①直接对感受器的刺激;
②与N a+- K+-A T P酶的抑制有关;③继发于血液动力学改
变.
F e rgus o n等[5 ]给中,重度C H F病人静脉用快速作用的
洋地黄制剂,采用微神经电位图,直接记录肌肉传出交感神
经活动的研究表明,洋地黄有明显的交感神经抑制和外围血
管扩张作用,降低前臂血管阻力,伴随洋地黄化在任何血流
动力学作用之前,即可观察到持续地降低交感神经活性,这
种交感神经的抑制作用,不是由于简单的正性肌力作用所
致.在其他C H F病人应用多巴胺治疗,只会产生简单的正性
肌力作用,而不会改变交感神经活性.B r ouw e r等[6 ]对59例
轻,中度C H F患者进行随机,双盲试验,应用地高辛和安慰
剂治疗, 3个月后,安慰剂组血浆去甲肾上腺素(N E)增加+
31p g/ ml ,而地高辛组血浆N E - 60p g/ ml.心率改变,安慰
剂组明显恶化,心率加快.而地高辛组, R R间期延长,高频功
率增加,心率减慢.长期服用可改善C H F病人的自主神经功
能的失调,迷走神经活性明显增强,而交感神经活性减弱,
S NS活性与C H F病人预后直接相关, S NS活性减弱对预后
有益.V el d h uis e n等[7 ]对未出现临床症状的轻度C H F病人
进行研究表明,长期地高辛治疗可降低循环中的N E水平.
上述研究结果提示:对轻,中,重度C H F病人的S NS激活,洋
地黄确实起到了明显抑制作用,而且可以预防心衰的发生及
恶化.
二,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)C H F
时,肾血流减少,肾小管重吸收钠增加,从而激活了RAAS.除
全身RAAS外,已证明局部组织存在RAAS ,在心衰早期,全
身RAAS激活以前,局部组织RAAS已经激活.
有证据表明,洋地黄抑制了RAAS ,其作用机制[8 ]:①直
接作用于肾,导致肾小管钠回吸收的下降,使远端钠排出增
加,肾素分泌受到抑制;②洋地黄所致心房利钠因子的激活,
有抑制RAAS的作用;③可抑制过度兴奋的S NS活性,从而
抑制肾素的分泌.
L l oyd等[8 ]的动物模型,一组健康狗为对照组,另一组狗
经心室起搏后引起心衰为心衰组,测血浆肾素水平,心衰组
增加了56 % ,同时静脉给予哇巴因(O ua bai n),并且逐渐增加
剂量,两组心率和动脉压无改变,两次测血浆肾素水平,心衰
组下降66 % ,而对照组无变化.说明静脉给予哇巴因抑制了
心衰时肾素的活性,而不依赖于血液动力学改变.Covi t等[9 ]
也报道了洋地黄可减少C H F病人血浆中肾素活性和醛固酮
水平.沈氏等[1 0 ]实验,在支气管肺炎合并C H F患儿,应用地
高辛治疗, 24h后,血管紧张素Ⅱ(A ngⅡ)显著下降.
三,调节心钠素(AN P)的分泌AN P是由心房肌合成
并释放入血的肽类激素,具有强大的排钠,利尿,扩血管作
用.大量资料显示, C H F病人血浆AN P明显增加,且血浆
AN P水平与心衰程度成正比.AN P的生理作用是对抗
RAAS ,在正常情况下, RAAS和AN P作用通常呈平衡状态,
互相调节彼此功能,但这一平衡在C H F进展期受到严重损
害.到失代偿期,心肌细胞严重受损,由于长期的AN P的大
量释放,心房贮存的AN P由于需求增加而耗竭,血浆AN P
水平转而降低,这可能与受体下调有关,洋地黄可提高受体
对AN P的敏感性.
Nis hi ki mi等[1 1 ]观察66例C H F患者治疗前后AN P的
变化,治疗前心衰组AN P明显高于对照组,用地高辛治疗
后, AN P水平显著下降.Ya ma m t o等[1 2 ]研究结果则相反,
C H F病人应用大剂量哇巴因增加循环中的AN P.而L l oyd
等[8 ]在动物模型中观察到心衰狗血浆中AN P升高,静脉给予
哇巴因后, AN P未再进一步升高.上述研究结果说明, C H F
发展阶段不同,给予洋地黄治疗,对AN P的调节分泌作用也
不同,其作用机制仍需进一步研究确定.
四,抑制精氨酸加压素(AV P)的分泌C H F时,血浆
AV P水平升高,血浆AV P水平经常与肾素水平相平行[1 3 ],而
且AV P升高不依赖血液动力学变化[1 4 ].C H F时机体为保证
重要器官的血流灌注,通过神经内分泌机制进行代偿,首先
1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
664 临床儿科杂志2003年第21卷第10期
是交感神经的激活,心脏释放AN P ,随着肾素和醛固酮的增
加,最后伴AV P增加.在各种体液因素中, AV P的缩血管作
用最强.C H F时,对其更加敏感,且AV P有增强N E的血管
收缩作用,故AV P为心衰后期的有害因素.应用地高辛后,
由于S NS活性受抑制,肾素水平的下降, AV P的活性亦随之
降低.
大规模的临床撤药试验从反面证实了洋地黄的神经内
分泌抑制作用.U r e t s ky等[1 5 ]的临床试验充分证明在继续应
用利尿剂基础上,停用地高辛治疗,心衰恶化率明显增加.
Pa c k e r等[1 6 ]的临床试验表明在继续应用血管紧张素转换酶
抑制剂(AC EI)的基础上停用地高辛治疗, 12周后,心衰恶化
率为继续应用组的5. 9倍,而持续应用地高辛组,运动耐力
加强,体重减轻,心率减慢,左室射血分数增加.Ada ms等[1 7 ]
调查了轻度C H F病人,即使这些病人很少或无心衰症状,停
用地高辛后,也会出现病情恶化.而且中度心衰停用地高辛
治疗要比轻度心衰更具危险性.以上研究结果进一步证实了
洋地黄确实能够延迟,抑制,钝化神经体液的激活,被称为神
经体液的拮抗剂.
治疗C H F的其他药物,如利尿剂,血管扩张剂,虽有一
定临床效果,但可激活神经内分泌活性.其他非洋地黄类正
性肌力药物,如多巴酚丁胺和氨力农,虽有正性肌力作用,但
增加衰竭心肌细胞的能量消耗,同时也激活了神经内分泌活
性,并且增加心衰病人的死亡率.而地高辛即能增加心肌收
缩力而不增加心肌耗氧量,又有抑制神经内分泌的活性,所
以,地高辛被认为是迄今为止,唯一可供C H F患者长期口服
的正性肌力药物.
总之,洋地黄作为治疗C H F的一线用药,广泛应用于临
床,它不但具有中等强度的正性肌力作用,更重要的是具有
神经内分泌的调节作用[1 8 ].在C H F时,神经内分泌的异常程
度与C H F患者的预后密切相关,洋地黄可使C H F患者异常
的神经内分泌减轻或正常化,从而改善临床症状,提高生活
质量.
参考文献
1 . Wi t h e r i ngW . A n acc ou n t of t h e f oxgl ov e a n d s o m e of i t s m e-
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(2002年8月7日收稿, 2002年9月13日修回)
1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
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3北京医科大学第一医院儿科
11 .刘海燕,陈孝文.抗炎白细胞介素与肾小球肾炎.国外医学
泌尿系统分册, 2001 , 21:221 - 223 .
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13 .金萍,李燕.肾病综合征治疗药物的研究进展.国外医学 泌
尿系统分册, 2001 , 21:145 - 147 .
14 . N a nga k u M . Co mpl e m e n t r egul a t o ry pr ot ei ns i ngl o m e r ul a r
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15 . Ma t hi es o n P W . Is c o mpl e m e n t a t a rge t f o r t h e r ap yi n r e nal
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(2002年8月30日收稿, 2002年10月24日修回)
洋地黄对充血性心力衰竭神经内分泌作用研究进展
天津市汉沽区医院儿科(天津300480)邵云梅陈永红李万镇3综述
Wi t h e ri ng[ 1 ]于1785年首次报道了洋地黄治疗心衰病
人的水肿,直到1920年才清楚地阐述了其对心脏的正性肌
力作用,洋地黄作为纯粹的正性肌力药物一直应用于临床.
只是近十几年来,提出了其对神经内分泌的调节作用,为临
床的合理用药提供了重要依据.现将洋地黄的神经内分泌作
用综述如下.
一,抑制过高的交感神经系统活性(S NS)充血性心力
衰竭(C H F)的病理生理特点是神经内分泌活动的增强,最显
著的特征是交感神经活动增加,表现为明显的儿茶酚胺(CA)
活性增强.大量的证据表明:洋地黄可降低C H F病人的交感
神经活性,是通过恢复或增强压力感受器的敏感性[2 ,3 ].洋地
黄增加压力感受器敏感性的机制[4 ]:①直接对感受器的刺激;
②与N a+- K+-A T P酶的抑制有关;③继发于血液动力学改
变.
F e rgus o n等[5 ]给中,重度C H F病人静脉用快速作用的
洋地黄制剂,采用微神经电位图,直接记录肌肉传出交感神
经活动的研究表明,洋地黄有明显的交感神经抑制和外围血
管扩张作用,降低前臂血管阻力,伴随洋地黄化在任何血流
动力学作用之前,即可观察到持续地降低交感神经活性,这
种交感神经的抑制作用,不是由于简单的正性肌力作用所
致.在其他C H F病人应用多巴胺治疗,只会产生简单的正性
肌力作用,而不会改变交感神经活性.B r ouw e r等[6 ]对59例
轻,中度C H F患者进行随机,双盲试验,应用地高辛和安慰
剂治疗, 3个月后,安慰剂组血浆去甲肾上腺素(N E)增加+
31p g/ ml ,而地高辛组血浆N E - 60p g/ ml.心率改变,安慰
剂组明显恶化,心率加快.而地高辛组, R R间期延长,高频功
率增加,心率减慢.长期服用可改善C H F病人的自主神经功
能的失调,迷走神经活性明显增强,而交感神经活性减弱,
S NS活性与C H F病人预后直接相关, S NS活性减弱对预后
有益.V el d h uis e n等[7 ]对未出现临床症状的轻度C H F病人
进行研究表明,长期地高辛治疗可降低循环中的N E水平.
上述研究结果提示:对轻,中,重度C H F病人的S NS激活,洋
地黄确实起到了明显抑制作用,而且可以预防心衰的发生及
恶化.
二,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)C H F
时,肾血流减少,肾小管重吸收钠增加,从而激活了RAAS.除
全身RAAS外,已证明局部组织存在RAAS ,在心衰早期,全
身RAAS激活以前,局部组织RAAS已经激活.
有证据表明,洋地黄抑制了RAAS ,其作用机制[8 ]:①直
接作用于肾,导致肾小管钠回吸收的下降,使远端钠排出增
加,肾素分泌受到抑制;②洋地黄所致心房利钠因子的激活,
有抑制RAAS的作用;③可抑制过度兴奋的S NS活性,从而
抑制肾素的分泌.
L l oyd等[8 ]的动物模型,一组健康狗为对照组,另一组狗
经心室起搏后引起心衰为心衰组,测血浆肾素水平,心衰组
增加了56 % ,同时静脉给予哇巴因(O ua bai n),并且逐渐增加
剂量,两组心率和动脉压无改变,两次测血浆肾素水平,心衰
组下降66 % ,而对照组无变化.说明静脉给予哇巴因抑制了
心衰时肾素的活性,而不依赖于血液动力学改变.Covi t等[9 ]
也报道了洋地黄可减少C H F病人血浆中肾素活性和醛固酮
水平.沈氏等[1 0 ]实验,在支气管肺炎合并C H F患儿,应用地
高辛治疗, 24h后,血管紧张素Ⅱ(A ngⅡ)显著下降.
三,调节心钠素(AN P)的分泌AN P是由心房肌合成
并释放入血的肽类激素,具有强大的排钠,利尿,扩血管作
用.大量资料显示, C H F病人血浆AN P明显增加,且血浆
AN P水平与心衰程度成正比.AN P的生理作用是对抗
RAAS ,在正常情况下, RAAS和AN P作用通常呈平衡状态,
互相调节彼此功能,但这一平衡在C H F进展期受到严重损
害.到失代偿期,心肌细胞严重受损,由于长期的AN P的大
量释放,心房贮存的AN P由于需求增加而耗竭,血浆AN P
水平转而降低,这可能与受体下调有关,洋地黄可提高受体
对AN P的敏感性.
Nis hi ki mi等[1 1 ]观察66例C H F患者治疗前后AN P的
变化,治疗前心衰组AN P明显高于对照组,用地高辛治疗
后, AN P水平显著下降.Ya ma m t o等[1 2 ]研究结果则相反,
C H F病人应用大剂量哇巴因增加循环中的AN P.而L l oyd
等[8 ]在动物模型中观察到心衰狗血浆中AN P升高,静脉给予
哇巴因后, AN P未再进一步升高.上述研究结果说明, C H F
发展阶段不同,给予洋地黄治疗,对AN P的调节分泌作用也
不同,其作用机制仍需进一步研究确定.
四,抑制精氨酸加压素(AV P)的分泌C H F时,血浆
AV P水平升高,血浆AV P水平经常与肾素水平相平行[1 3 ],而
且AV P升高不依赖血液动力学变化[1 4 ].C H F时机体为保证
重要器官的血流灌注,通过神经内分泌机制进行代偿,首先
1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
664 临床儿科杂志2003年第21卷第10期
是交感神经的激活,心脏释放AN P ,随着肾素和醛固酮的增
加,最后伴AV P增加.在各种体液因素中, AV P的缩血管作
用最强.C H F时,对其更加敏感,且AV P有增强N E的血管
收缩作用,故AV P为心衰后期的有害因素.应用地高辛后,
由于S NS活性受抑制,肾素水平的下降, AV P的活性亦随之
降低.
大规模的临床撤药试验从反面证实了洋地黄的神经内
分泌抑制作用.U r e t s ky等[1 5 ]的临床试验充分证明在继续应
用利尿剂基础上,停用地高辛治疗,心衰恶化率明显增加.
Pa c k e r等[1 6 ]的临床试验表明在继续应用血管紧张素转换酶
抑制剂(AC EI)的基础上停用地高辛治疗, 12周后,心衰恶化
率为继续应用组的5. 9倍,而持续应用地高辛组,运动耐力
加强,体重减轻,心率减慢,左室射血分数增加.Ada ms等[1 7 ]
调查了轻度C H F病人,即使这些病人很少或无心衰症状,停
用地高辛后,也会出现病情恶化.而且中度心衰停用地高辛
治疗要比轻度心衰更具危险性.以上研究结果进一步证实了
洋地黄确实能够延迟,抑制,钝化神经体液的激活,被称为神
经体液的拮抗剂.
治疗C H F的其他药物,如利尿剂,血管扩张剂,虽有一
定临床效果,但可激活神经内分泌活性.其他非洋地黄类正
性肌力药物,如多巴酚丁胺和氨力农,虽有正性肌力作用,但
增加衰竭心肌细胞的能量消耗,同时也激活了神经内分泌活
性,并且增加心衰病人的死亡率.而地高辛即能增加心肌收
缩力而不增加心肌耗氧量,又有抑制神经内分泌的活性,所
以,地高辛被认为是迄今为止,唯一可供C H F患者长期口服
的正性肌力药物.
总之,洋地黄作为治疗C H F的一线用药,广泛应用于临
床,它不但具有中等强度的正性肌力作用,更重要的是具有
神经内分泌的调节作用[1 8 ].在C H F时,神经内分泌的异常程
度与C H F患者的预后密切相关,洋地黄可使C H F患者异常
的神经内分泌减轻或正常化,从而改善临床症状,提高生活
质量.
参考文献
1 . Wi t h e r i ngW . A n acc ou n t of t h e f oxgl ov e a n d s o m e of i t s m e-
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(2002年8月7日收稿, 2002年9月13日修回)
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