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P rocessA u tom ationofT raditionalCh ineseM edicines
L IUQ ing2Ge, W AN GJ ian2Zhong, SH IJ ian2P ing, W AN GJ ing2Y i
(N o.703R esea rchI nstitu te,C h inaS h ip bu ild ingH eavyI nd ustryG roupC o. ,H a rbin150036)
ABSTRACT:T hep rocessau tom a t ionha sbeenp u tin top ract icebyu singtheadvancedcon t ro lsy stem
andm ethod sinthep roduct ionoft rad it iona lCh inesem ed icines.Severa lnewtyp esoffu ll2au tom a t ione2
qu ipm en thavebeendevelop ed.
KeyW ords:au tom a t ionoft rad it iona lCh inesem ed icinesp roduct ion;con t ro lsy stem;netw o rk;equ ip2
m en tfo rau tom a t icp roduct ion
综述与专论
文章编号:100128255(2003)0820416205
延迟起效型口服给药系统研究进展
冯雪梅, 任 麒, 沈慧凤
(上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司,上海200437)
摘要:综述了延迟起效型口服给药系统的制备工艺,特点及发展.
关键词:延迟起效;时滞;脉冲释药;综述
中图分类号:R9449. 9;R96 文献标识码:A
时辰药理学研究表明,心血管疾病,哮喘,胃酸
分泌,关节炎,偏头痛等疾病都有昼夜节律性,如高
血压,哮喘,心肌梗死及脑卒中等多在凌晨发作[ 1 ].
传统的普通制剂,缓控释制剂都不能在最危险的时
段有效防治这些疾病[ 2 ],尤其是首过效应强的药物
如左旋多巴胺,右丙氧芬等,作用时间长会加强代
谢,降低效用;一些与受体相互作用的药物,如硝酸
酯类,长期刺激易使之灭活,产生耐受性,疗效降低,
而大多数药物的疗效,毒副作用及药物动力学过程
也具有时间节律性[ 1 ],临床用药时不应忽视.
为提高疗效,降低毒副作用和减少药源性疾病,
药学工作者开发出一种口服择时给药系统.这是根
据时辰药理学及时辰药物动力学原理,定时释放有
效剂量药物的一种释放系统,特点在于将时间因素
引入药物释放和治疗机制,使药物疗效更突出,毒副
作用更少,表现为服用后一段时间内不释药,之后迅
速或缓慢释药,特别适用于夜间或醒后立即需要一
个血药浓度峰值的疾病.本文就目前国内外研究的
延迟起效(迟释)型口服给药系统简要综述.
根据药物的释放方式,可分为迟释2速释制剂
收稿日期:2002212219
作者简介:冯雪梅(1974),女,硕士研究生,专业方向:迟释型缓
释制剂研究.
T e l: 0212555146003115
E2m a il:fxm168@yahoo.com.cn
和迟释2缓释制剂.迟释2速释制剂表现为服用后不
立即释药,到达治疗时机时爆破式完全释药,因而通
常称之为定时脉冲释药系统或定时爆破系统.迟释
2缓释制剂则表现为时滞后缓慢释药,释药速率通常
受到包衣材料和缓释材料的双重影响.美国和英国
药典将肠溶制剂也归属为迟释制剂,但该制剂并非
从时辰药理学角度出发,故本文不作讨论.
1 迟释2速释制剂
此类制剂外衣层的厚度及组成决定时滞的长
短,膨胀性材料的种类和比例控制片芯的崩解速度.
1.1 制备方法及包衣材料
一般采用包衣法制备迟释2速释制剂,如干包衣
法,薄膜包衣法,熔融包衣法较少见,另外脉冲栓塞
胶囊也是一种较成功的制备方法.
1.1.1 干包衣法
即压制包芯片,常用的外衣层材料为蜂蜡,巴西
棕榈蜡,氢化蓖麻油,乙烯2醋酸乙烯共聚物等疏水
材料,利用其在溶媒中缓慢溶蚀的特性达到时滞的
目的.如Ish ino等[ 3 ]用氢化蓖麻油为包衣材料,
PEG6000为致孔剂,制备了不同药物的压制脉冲
片,药物的释放分别与外衣层厚度及PEG用量呈线
性关系,其中PEG的溶解受介质温度的影响较大.
由于蜡性疏水材料在胃肠道中溶蚀不规则且消
耗胆汁,会增加胃肠道的负担,因此有人选用亲水凝
胶作为时滞材料.H a lsa s等[ 4 ]以盐酸伪麻黄碱为模
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型药物,采用干包衣法,用不同粘度的羟丙甲纤维素
(H PM C)制备外衣层,调整药物的释放.体内实验结
果表明,同样厚度情况下,低粘度H PM C5h可达到
峰浓度,而高粘度H PM C约10h达到峰浓度,这提
示H PM C作为包衣材料时,其粘度对药物释放行为
的影响较为显著.
T akeuch i等[ 5 ]则采用海藻酸2甲壳素复合物作
为包衣材料制备了压制脉冲片,海藻酸与甲壳素构
成的不溶性离子复合物可在药片表面形成刚性凝胶
结构,阻止药物的释放,起到延迟释放的作用.选择
不同的甲壳素类型,用量可控制时滞.
国外尚有研究用不同粒径乙基纤维素(EC)作
为干法包衣材料达到时滞效果.文献[ 6, 7 ]以双氯芬酸
钠为模型药物,采用粒径分别为4. 0,4. 6,6. 0,
167. 5,224. 3,398Lm的EC为包衣材料压制包芯
片.结果表明,EC粒径越小,时滞时间越长,同时时
滞时间也与压片压力的大小有关.当压力小于200
kg cm2(19. 6M Pa)时,压力对时滞影响较小;但大
于200kg cm2(19. 6M Pa)时则时滞时间延长,且时
滞时间与外衣层压力呈线性关系.控制外衣层用量
和压片压力可有效控制时滞时间.用甲基紫染料考
察药物的释放情况,发现药片崩解时均有一分为二
的现象,这大概与压片后产生的不对称结构有关.
干包衣法所需设备简单,操作方便,可准确地控
制各包衣成分的用量及比例,药物释放不受胃肠道
pH值的影响.但若想达到预定的时滞效果,往往外
衣层用量较大,从而限制了片芯的大小,因此许多工
作者致力于开发薄膜包衣脉冲剂型.
1.1.2 薄膜包衣法
采用成膜性能较好的材料进行包衣,利用其溶
蚀或半透膜性质达到时滞目的.常用的外衣层材料
有EC,丙烯酸树脂(Eud rag it)系列,H PM C,醋酸纤
维素(CA)等.
利用亲水性高分子材料H PM C在水中缓慢溶
解的特性,Sanga lli等[ 8 ]采用中粘度H PM C(T50)为
包衣材料,以安替比林为模型药物,用G la t t流化沸
腾床包衣制备脉冲片.所得片剂的时滞时间取决于
H PM C的溶解时间,且与包衣增重有密切关系.当
H PM C增重分别为50%和100%时,时滞可达2h,
4h(体外释放),若再包一层Eud rag itL30D肠溶
膜,使衣膜不在胃内破裂,时滞可达到6h,适用于
结肠定位给药.
单用H PM C所需用量大,往往影响片剂的美
观,且会影响药物释放动力学,减慢药物的释放.若
以不溶性材料EC等为成膜材料,以H PM C等水溶
性材料和Eud rag it系列肠溶材料为致孔剂,则可克
服这些缺点.
Fan等[ 9 ]以盐酸地尔硫 为模型药物,交联
PV P为崩解剂,Eud rag itL为致孔剂的EC膜包衣,
肠溶材料Eud rag itL在肠道内起到致孔剂的作用,
并保证了药片在胃内不受影响.起释后释药速率基
本恒定且与包衣水平无关.体外试验时滞约4. 4h,
体内4. 9h后达到平均血药浓度, 8h达峰浓度,体
内达峰时间与起释时间相差约3h.当包衣用量分
别为6. 0%,7. 2%,8. 4%时,时滞时间为4,5及
6h.由此可见,薄膜包衣制剂的时滞时间随包衣厚
度的增大而延长,故通过调节包衣厚度就可以控制
制剂的时滞时间.
由于外衣层厚度是影响薄膜包衣脉冲制剂时滞
时间的主要因素,已有学者通过测定游离膜的各项
性质预测时滞时间.周宇等[ 10 ]采用均匀设计法设计
了5种处方,分别测定游离膜厚度及水穿透速率常
数等物理量,与同样厚度包衣片的释放数据相比较.
结果膜厚度与膜渗水率间存在良好线性关系,认为
可以通过这种方式预测药物时滞时间,为处方筛选
提供简便手段.
薄膜包衣方法不仅具有用量少,易于控制,外型
美观等优点,还可用于制备多单元给药体系,如微
丸,微球等,以克服片剂的某些缺点.
U eda等[ 11 ]分别采用盐酸舒必利,盐酸甲氧氯
普胺,双氯芬酸钠,尼伐地平为模型药物,低取代羟
丙纤维素(L2H PC)为崩解剂,采用类似包糖衣的方
法包制微丸,最后用流化床包含致孔剂的EC膜,制
成脉冲微丸.微丸结构从里到外分别为丸芯,药物
层,膨胀层及水不溶性聚合物外层衣膜,当水分通过
EC膜上的小孔渗入膨胀层时,崩解剂吸水膨胀,达
到一定程度后将膜胀破,随之药物完全释放,其中膨
胀层需达到一定的厚度才能达到脉冲释放的效果.
水不溶性药物和水溶性药物显示出相同的释药行
为.微丸制剂避免了片剂的不均一性,且表面积大,
有助于提高生物利用度;利用微球作为中间药物载
体还可以实现分片给药,利于老人,幼儿给药.
将微丸分为两份或多份,每份包以不同厚度的
衣层,可实现多次脉冲释药.根据胃酸在早晨8点和
晚上10点各有一个高峰期的特点,岗艳云等[ 12 ]将
法莫替丁制成每日1次的胶囊剂,该胶囊剂含有速
释部分(未包衣)和时滞释放部分,早晨8点服药,速
释部分迅速起效,到晚上10点左右,另一部分释药.
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体内实验表明,受试者血药浓度曲线均呈现双峰现
象.另有文献[ 13 ]报道硝苯地平小丸脉冲释药系统,
将丸芯400g分为4个部分,包以不同厚度的衣层,
在水性介质中有不同的释药时滞.取4种不同包衣
厚度的小丸与微晶纤维素等辅料混合压片,即得具
有4种不同释药时滞的小丸脉冲释药片.除片剂外,
还可制成脉冲胶囊.
1.1.3 熔融包衣法
该制备方法研究报道较少.Pozzi等[ 14 ]用蜂蜡,
巴西棕榈蜡等疏水性材料,熔融法流化床包衣制得
硫酸沙丁胺醇脉冲片,当包衣增重为别为45%和
60%时,时滞时间分2h和3h.该制剂时滞时间不
受生理条件,如pH值,消化状况及解剖学位置等因
素的影响.作者还考察了药物在不同介质的溶出情
况,结果显示,以20℃,120cp s的5%H PC溶液为
溶出介质时,其时滞时间是水中的1. 6倍,和体内释
放情况相关性较好.
1.1.4 脉冲栓塞胶囊
美国Sea rle公司开发出一种商品名为Pu lsin2
cap的定时塞[ 15, 16 ].对该类胶囊进行反复套接可实
现多次脉冲释药.Ro ss等[ 16 ]制备了盐酸普萘洛尔脉
冲栓塞胶囊,时滞时间由栓塞辅料的种类与用量决
定,随不溶性辅料(如磷酸氢钙)及亲水性高分子
H PM C用量的增加时滞时间延长.栓塞材料还可选
择不溶性材料如EC等[ 17 ],产生时滞的原理和干包
衣片相似.该制剂药物核心与阻滞部分是相对独立
的,故时滞后药物的释放基本不受栓塞影响.脉冲栓
塞胶囊需要特殊的栓塞熔封步骤,国内尚未见文献
报道.
1.2 膨胀性材料
1.2.1 崩解剂
常用的崩解剂有L2H PC,H PM C,羧甲淀粉钠
(CM S2N a)等.对于不同的药物及包衣材料,常需对
各种崩解剂进行优化选择,以达到最佳崩解效果.
Ish ino等[ 3 ]比较了分别使用微晶纤维素(M CC),交
联聚乙烯吡咯烷酮(PV PP),玉米淀粉,羧甲纤维素
钙(CM C2Ca)制备包芯片的释药速率,认为CM C2Ca
是一种较理想的膨胀性材料.
1.2.2 泡腾剂
除了用高性能崩解剂作为膨胀材料外,片芯中
加入适当的泡腾剂[ 18 ],吸水后产生的CO2气体也可
产生理想的膨胀作用.
1.2.3 渗透剂
有学者认为在片芯中再加入渗透剂,利用其产
生的渗透压涨破外衣层效果更佳[ 19 ].作者以双氯芬
酸钠为模型药物,以CM S2N a为填充剂制得片芯;
以微粉化EC干包衣法压制包芯片.片芯仅为双氯
芬酸钠时,时滞时间为16. 4h;当片芯辅料仅为
CM S2N a时,时滞时间为14. 6h,虽有所改善,但
CM S2N a并未显示出优越的崩解性能;而当片芯中
加入适量N aC l时,时滞时间大大缩短(小于1h),
且N aC l用量越大时滞时间越短.作者认为在采用
干包衣法制备脉冲片时,渗透剂产生的渗透压作用
比崩解剂的膨胀作用甚至更强.
2 迟释2缓释制剂
心血管疾病具有明显的时辰依赖性.大量临床
试验发现,从凌晨开始,特别起床前后至上午9时左
右甚至更长的时间段内,高血压,心肌梗死等疾病的
发作频率较高[ 20 ].迟释2速释释药系统虽然具有择
时效果,但释药时间很短,无法满足治疗要求,因而
延迟起释型缓释制剂成为口服择时释药系统研究的
又一新方向.该系统不仅具有一定的时滞,而且可维
持一个适当的缓释过程.国内外对这种给药系统的
研究报道较少[ 21～23 ].
2.1 迟释型渗透泵片
渗透泵片本身就具有近30m in的时滞,再包以
一定厚度的衣层可达到延缓释放的要求.1996年美
国FDA批准Sea rle公司上市的盐酸维拉帕米渗透
泵片,商品名Covera2H S,是一种延迟起释型长效缓
释制剂[ 24 ],由普通渗透泵和外衣层构成,待外衣层
溶蚀后,露出释药小孔,药物以零级形式释放.患者
睡前服药,凌晨睡眠时血压和心律处于生理低点,药
物释放最少, 3点左右开始大量释药,睡醒时血药浓
度达峰以获最佳治疗效果,并可维持24h药效.释
药时滞时间由包衣材料种类及配比,渗透压推动剂
用量决定.该剂型的工艺较复杂,合适的包衣材料,
渗透压推动剂,包衣厚度及释药孔径大小都是制备
该剂型的关键因素.
2.2 迟释型骨架缓释片
张宁等[ 23 ]以盐酸地尔硫 为模型药物,以EC,
H PM C为主要包衣材料,片芯以EC,H PM C为阻滞
剂,采用干包衣法制备了延迟起释短程缓释制剂(延
缓片),分别研究了外衣层H PM C用量及粘度,EC
粘度及压片压力等因素对药物时滞及释放速率的影
响.实验结果表明,H PM C用量及粘度的增大都使
外衣层中凝胶层的强度增加,溶蚀速度减慢,导致释
药时滞延长.H PM C的用量达到一定程度后,释药
时滞时间与H PM C的含量呈线性关系;当H PM C
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小于一定量时,不仅不能起到时滞作用,反而促进崩
解.在一定范围内,压片压力及EC的粘度对时滞及
释药速率几乎无影响,这有利于工业化生产.片芯释
放动力学符合H iguch i方程,延缓片的释放则表现
为一级释放,且释放时间延长.用Pepp a s方程分别
对片芯,延缓片释放数据拟合,结果片芯药物释放以
扩散为主,而延缓片的药物释放以溶蚀机制为主.该
类制剂的外衣层不仅影响时滞时间,而且会改变药
物的释放速率,因此外衣层材料比例及用量的选择
至关重要.
2.3 迟释2缓释型栓塞胶囊
Con te等[ 21 ]采用Geom a t rix○R技术制备时滞2零
级释放缓释剂型,其中缓释片芯可以是渗透泵,也可
以是骨架片,制成的迟释剂型有迟释渗透泵片,迟释
骨架缓释片及迟释栓塞胶囊等.与脉冲栓塞胶囊不
同的是,迟释栓塞胶囊中片芯为缓释制剂,不会产生
强烈的膨胀作用使栓塞片脱落出囊身,而是仅靠栓
塞片的溶解或溶蚀阻滞药物的释放,时滞时间与片
芯的组成无关.
3 结语
3.1 两种迟释释药系统的区别
两种迟释系统的不同点主要在于迟释2缓释给
药系统中载药实体本身具有缓释的特征,且时滞层
多会影响药物的释放行为,在制备这类制剂过程中,
影响药物释放的因素更多,要同时满足时滞和缓释
的要求是有一定难度的.
3.2 迟释制剂的应用
由于迟释制剂有3～6h的时滞,当药物开始释
放时,可能已经到达肠道的下端,所以在肠道下端吸
收不好的药物不宜制成始释制剂.如W ild ing等[ 25 ]
研制的卡托普利脉冲栓塞胶囊,体外释放显示出良
好的脉冲释放效果;而在人体实验中, 8例中有5例
均未检测到应有的血药浓度.作者认为这是因为药
物在肠道下端吸收不好的缘故,而非制剂工艺所致.
迟释制剂在大分子药物给药系统中也有广泛研
究.Iskakov等[ 26 ]以不同分子量的右旋糖酐(Mr
9400～145000)为模型药物,用海藻酸钙凝胶为药物
载体,包以不同厚度的羧基丙烯酰胺2二甲基丙烯酰
胺共聚物[po ly(ca rboxy2n2po lyacry lam ide2co2
d im ethy lacry lam ide),po ly(CN PAAm2co2
DM AAm)]的膜衣,制成脉冲制剂.结果Mr为9400
的右旋糖酐释放遵循F ick扩散,而高分子质量药物
(71000,145000)表现为时滞2脉冲释放,时滞时间可
由衣膜的厚度调节.
3.3 新型时滞材料
热敏性材料在温度改变时其结构和物理性质也
会发生相应改变.温度高于临界熔融温度(L CST)
时,亲脂链相互作用形成分子内氢键,凝胶收缩,当
凝胶载药时,收缩会挤压出大量含药水溶液,释放药
物;当温度低于L CST时,凝胶重新溶胀,阻滞药物
释放,这样可形成开2关式脉冲释药[ 27 ].研究发现,
一些盐可以改变热敏材料,如聚N2异丙基丙烯酰胺
[po ly(N2isop rop y lacry lam ide),PN PAAm]的L C2
ST,因此不用改变介质的温度,以盐的浓度变化代
替外界温度的变化,为热敏材料设计时控给药系统
带来新的思路.盐的种类及用量都会影响时滞时
带间[ 28 ].凝胶类高分子材料还具有很多其他特殊性
能[ 27 ],为研究者设计新的时间给药方案提供了材料
基础.
3.4 展望
迟释制剂的开发不仅要考虑疾病的昼夜节律,
还应关注其生物利用度指标,并结合药效学,药动学
及毒性的时辰规律制定给药方案,以便提供更好的
治疗手段.将迟释给药新剂型应用于传统中药,开发
中药新剂型也是一项极具前景的发展方向.
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S hang ha i200437)
ABSTRACT:P rep a ra t iontechn iques,cha racterist icsanddevelopm en tofo ra ldelayedon setd rugdeli2
verysy stem sw erep resen tedinth isreview.
KeyW ords:delayed2on setlagt im e;p u lsa t ilerelea se;review
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(N o.703R esea rchI nstitu te,C h inaS h ip bu ild ingH eavyI nd ustryG roupC o. ,H a rbin150036)
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andm ethod sinthep roduct ionoft rad it iona lCh inesem ed icines.Severa lnewtyp esoffu ll2au tom a t ione2
qu ipm en thavebeendevelop ed.
KeyW ords:au tom a t ionoft rad it iona lCh inesem ed icinesp roduct ion;con t ro lsy stem;netw o rk;equ ip2
m en tfo rau tom a t icp roduct ion
综述与专论
文章编号:100128255(2003)0820416205
延迟起效型口服给药系统研究进展
冯雪梅, 任 麒, 沈慧凤
(上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司,上海200437)
摘要:综述了延迟起效型口服给药系统的制备工艺,特点及发展.
关键词:延迟起效;时滞;脉冲释药;综述
中图分类号:R9449. 9;R96 文献标识码:A
时辰药理学研究表明,心血管疾病,哮喘,胃酸
分泌,关节炎,偏头痛等疾病都有昼夜节律性,如高
血压,哮喘,心肌梗死及脑卒中等多在凌晨发作[ 1 ].
传统的普通制剂,缓控释制剂都不能在最危险的时
段有效防治这些疾病[ 2 ],尤其是首过效应强的药物
如左旋多巴胺,右丙氧芬等,作用时间长会加强代
谢,降低效用;一些与受体相互作用的药物,如硝酸
酯类,长期刺激易使之灭活,产生耐受性,疗效降低,
而大多数药物的疗效,毒副作用及药物动力学过程
也具有时间节律性[ 1 ],临床用药时不应忽视.
为提高疗效,降低毒副作用和减少药源性疾病,
药学工作者开发出一种口服择时给药系统.这是根
据时辰药理学及时辰药物动力学原理,定时释放有
效剂量药物的一种释放系统,特点在于将时间因素
引入药物释放和治疗机制,使药物疗效更突出,毒副
作用更少,表现为服用后一段时间内不释药,之后迅
速或缓慢释药,特别适用于夜间或醒后立即需要一
个血药浓度峰值的疾病.本文就目前国内外研究的
延迟起效(迟释)型口服给药系统简要综述.
根据药物的释放方式,可分为迟释2速释制剂
收稿日期:2002212219
作者简介:冯雪梅(1974),女,硕士研究生,专业方向:迟释型缓
释制剂研究.
T e l: 0212555146003115
E2m a il:fxm168@yahoo.com.cn
和迟释2缓释制剂.迟释2速释制剂表现为服用后不
立即释药,到达治疗时机时爆破式完全释药,因而通
常称之为定时脉冲释药系统或定时爆破系统.迟释
2缓释制剂则表现为时滞后缓慢释药,释药速率通常
受到包衣材料和缓释材料的双重影响.美国和英国
药典将肠溶制剂也归属为迟释制剂,但该制剂并非
从时辰药理学角度出发,故本文不作讨论.
1 迟释2速释制剂
此类制剂外衣层的厚度及组成决定时滞的长
短,膨胀性材料的种类和比例控制片芯的崩解速度.
1.1 制备方法及包衣材料
一般采用包衣法制备迟释2速释制剂,如干包衣
法,薄膜包衣法,熔融包衣法较少见,另外脉冲栓塞
胶囊也是一种较成功的制备方法.
1.1.1 干包衣法
即压制包芯片,常用的外衣层材料为蜂蜡,巴西
棕榈蜡,氢化蓖麻油,乙烯2醋酸乙烯共聚物等疏水
材料,利用其在溶媒中缓慢溶蚀的特性达到时滞的
目的.如Ish ino等[ 3 ]用氢化蓖麻油为包衣材料,
PEG6000为致孔剂,制备了不同药物的压制脉冲
片,药物的释放分别与外衣层厚度及PEG用量呈线
性关系,其中PEG的溶解受介质温度的影响较大.
由于蜡性疏水材料在胃肠道中溶蚀不规则且消
耗胆汁,会增加胃肠道的负担,因此有人选用亲水凝
胶作为时滞材料.H a lsa s等[ 4 ]以盐酸伪麻黄碱为模
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型药物,采用干包衣法,用不同粘度的羟丙甲纤维素
(H PM C)制备外衣层,调整药物的释放.体内实验结
果表明,同样厚度情况下,低粘度H PM C5h可达到
峰浓度,而高粘度H PM C约10h达到峰浓度,这提
示H PM C作为包衣材料时,其粘度对药物释放行为
的影响较为显著.
T akeuch i等[ 5 ]则采用海藻酸2甲壳素复合物作
为包衣材料制备了压制脉冲片,海藻酸与甲壳素构
成的不溶性离子复合物可在药片表面形成刚性凝胶
结构,阻止药物的释放,起到延迟释放的作用.选择
不同的甲壳素类型,用量可控制时滞.
国外尚有研究用不同粒径乙基纤维素(EC)作
为干法包衣材料达到时滞效果.文献[ 6, 7 ]以双氯芬酸
钠为模型药物,采用粒径分别为4. 0,4. 6,6. 0,
167. 5,224. 3,398Lm的EC为包衣材料压制包芯
片.结果表明,EC粒径越小,时滞时间越长,同时时
滞时间也与压片压力的大小有关.当压力小于200
kg cm2(19. 6M Pa)时,压力对时滞影响较小;但大
于200kg cm2(19. 6M Pa)时则时滞时间延长,且时
滞时间与外衣层压力呈线性关系.控制外衣层用量
和压片压力可有效控制时滞时间.用甲基紫染料考
察药物的释放情况,发现药片崩解时均有一分为二
的现象,这大概与压片后产生的不对称结构有关.
干包衣法所需设备简单,操作方便,可准确地控
制各包衣成分的用量及比例,药物释放不受胃肠道
pH值的影响.但若想达到预定的时滞效果,往往外
衣层用量较大,从而限制了片芯的大小,因此许多工
作者致力于开发薄膜包衣脉冲剂型.
1.1.2 薄膜包衣法
采用成膜性能较好的材料进行包衣,利用其溶
蚀或半透膜性质达到时滞目的.常用的外衣层材料
有EC,丙烯酸树脂(Eud rag it)系列,H PM C,醋酸纤
维素(CA)等.
利用亲水性高分子材料H PM C在水中缓慢溶
解的特性,Sanga lli等[ 8 ]采用中粘度H PM C(T50)为
包衣材料,以安替比林为模型药物,用G la t t流化沸
腾床包衣制备脉冲片.所得片剂的时滞时间取决于
H PM C的溶解时间,且与包衣增重有密切关系.当
H PM C增重分别为50%和100%时,时滞可达2h,
4h(体外释放),若再包一层Eud rag itL30D肠溶
膜,使衣膜不在胃内破裂,时滞可达到6h,适用于
结肠定位给药.
单用H PM C所需用量大,往往影响片剂的美
观,且会影响药物释放动力学,减慢药物的释放.若
以不溶性材料EC等为成膜材料,以H PM C等水溶
性材料和Eud rag it系列肠溶材料为致孔剂,则可克
服这些缺点.
Fan等[ 9 ]以盐酸地尔硫 为模型药物,交联
PV P为崩解剂,Eud rag itL为致孔剂的EC膜包衣,
肠溶材料Eud rag itL在肠道内起到致孔剂的作用,
并保证了药片在胃内不受影响.起释后释药速率基
本恒定且与包衣水平无关.体外试验时滞约4. 4h,
体内4. 9h后达到平均血药浓度, 8h达峰浓度,体
内达峰时间与起释时间相差约3h.当包衣用量分
别为6. 0%,7. 2%,8. 4%时,时滞时间为4,5及
6h.由此可见,薄膜包衣制剂的时滞时间随包衣厚
度的增大而延长,故通过调节包衣厚度就可以控制
制剂的时滞时间.
由于外衣层厚度是影响薄膜包衣脉冲制剂时滞
时间的主要因素,已有学者通过测定游离膜的各项
性质预测时滞时间.周宇等[ 10 ]采用均匀设计法设计
了5种处方,分别测定游离膜厚度及水穿透速率常
数等物理量,与同样厚度包衣片的释放数据相比较.
结果膜厚度与膜渗水率间存在良好线性关系,认为
可以通过这种方式预测药物时滞时间,为处方筛选
提供简便手段.
薄膜包衣方法不仅具有用量少,易于控制,外型
美观等优点,还可用于制备多单元给药体系,如微
丸,微球等,以克服片剂的某些缺点.
U eda等[ 11 ]分别采用盐酸舒必利,盐酸甲氧氯
普胺,双氯芬酸钠,尼伐地平为模型药物,低取代羟
丙纤维素(L2H PC)为崩解剂,采用类似包糖衣的方
法包制微丸,最后用流化床包含致孔剂的EC膜,制
成脉冲微丸.微丸结构从里到外分别为丸芯,药物
层,膨胀层及水不溶性聚合物外层衣膜,当水分通过
EC膜上的小孔渗入膨胀层时,崩解剂吸水膨胀,达
到一定程度后将膜胀破,随之药物完全释放,其中膨
胀层需达到一定的厚度才能达到脉冲释放的效果.
水不溶性药物和水溶性药物显示出相同的释药行
为.微丸制剂避免了片剂的不均一性,且表面积大,
有助于提高生物利用度;利用微球作为中间药物载
体还可以实现分片给药,利于老人,幼儿给药.
将微丸分为两份或多份,每份包以不同厚度的
衣层,可实现多次脉冲释药.根据胃酸在早晨8点和
晚上10点各有一个高峰期的特点,岗艳云等[ 12 ]将
法莫替丁制成每日1次的胶囊剂,该胶囊剂含有速
释部分(未包衣)和时滞释放部分,早晨8点服药,速
释部分迅速起效,到晚上10点左右,另一部分释药.
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体内实验表明,受试者血药浓度曲线均呈现双峰现
象.另有文献[ 13 ]报道硝苯地平小丸脉冲释药系统,
将丸芯400g分为4个部分,包以不同厚度的衣层,
在水性介质中有不同的释药时滞.取4种不同包衣
厚度的小丸与微晶纤维素等辅料混合压片,即得具
有4种不同释药时滞的小丸脉冲释药片.除片剂外,
还可制成脉冲胶囊.
1.1.3 熔融包衣法
该制备方法研究报道较少.Pozzi等[ 14 ]用蜂蜡,
巴西棕榈蜡等疏水性材料,熔融法流化床包衣制得
硫酸沙丁胺醇脉冲片,当包衣增重为别为45%和
60%时,时滞时间分2h和3h.该制剂时滞时间不
受生理条件,如pH值,消化状况及解剖学位置等因
素的影响.作者还考察了药物在不同介质的溶出情
况,结果显示,以20℃,120cp s的5%H PC溶液为
溶出介质时,其时滞时间是水中的1. 6倍,和体内释
放情况相关性较好.
1.1.4 脉冲栓塞胶囊
美国Sea rle公司开发出一种商品名为Pu lsin2
cap的定时塞[ 15, 16 ].对该类胶囊进行反复套接可实
现多次脉冲释药.Ro ss等[ 16 ]制备了盐酸普萘洛尔脉
冲栓塞胶囊,时滞时间由栓塞辅料的种类与用量决
定,随不溶性辅料(如磷酸氢钙)及亲水性高分子
H PM C用量的增加时滞时间延长.栓塞材料还可选
择不溶性材料如EC等[ 17 ],产生时滞的原理和干包
衣片相似.该制剂药物核心与阻滞部分是相对独立
的,故时滞后药物的释放基本不受栓塞影响.脉冲栓
塞胶囊需要特殊的栓塞熔封步骤,国内尚未见文献
报道.
1.2 膨胀性材料
1.2.1 崩解剂
常用的崩解剂有L2H PC,H PM C,羧甲淀粉钠
(CM S2N a)等.对于不同的药物及包衣材料,常需对
各种崩解剂进行优化选择,以达到最佳崩解效果.
Ish ino等[ 3 ]比较了分别使用微晶纤维素(M CC),交
联聚乙烯吡咯烷酮(PV PP),玉米淀粉,羧甲纤维素
钙(CM C2Ca)制备包芯片的释药速率,认为CM C2Ca
是一种较理想的膨胀性材料.
1.2.2 泡腾剂
除了用高性能崩解剂作为膨胀材料外,片芯中
加入适当的泡腾剂[ 18 ],吸水后产生的CO2气体也可
产生理想的膨胀作用.
1.2.3 渗透剂
有学者认为在片芯中再加入渗透剂,利用其产
生的渗透压涨破外衣层效果更佳[ 19 ].作者以双氯芬
酸钠为模型药物,以CM S2N a为填充剂制得片芯;
以微粉化EC干包衣法压制包芯片.片芯仅为双氯
芬酸钠时,时滞时间为16. 4h;当片芯辅料仅为
CM S2N a时,时滞时间为14. 6h,虽有所改善,但
CM S2N a并未显示出优越的崩解性能;而当片芯中
加入适量N aC l时,时滞时间大大缩短(小于1h),
且N aC l用量越大时滞时间越短.作者认为在采用
干包衣法制备脉冲片时,渗透剂产生的渗透压作用
比崩解剂的膨胀作用甚至更强.
2 迟释2缓释制剂
心血管疾病具有明显的时辰依赖性.大量临床
试验发现,从凌晨开始,特别起床前后至上午9时左
右甚至更长的时间段内,高血压,心肌梗死等疾病的
发作频率较高[ 20 ].迟释2速释释药系统虽然具有择
时效果,但释药时间很短,无法满足治疗要求,因而
延迟起释型缓释制剂成为口服择时释药系统研究的
又一新方向.该系统不仅具有一定的时滞,而且可维
持一个适当的缓释过程.国内外对这种给药系统的
研究报道较少[ 21～23 ].
2.1 迟释型渗透泵片
渗透泵片本身就具有近30m in的时滞,再包以
一定厚度的衣层可达到延缓释放的要求.1996年美
国FDA批准Sea rle公司上市的盐酸维拉帕米渗透
泵片,商品名Covera2H S,是一种延迟起释型长效缓
释制剂[ 24 ],由普通渗透泵和外衣层构成,待外衣层
溶蚀后,露出释药小孔,药物以零级形式释放.患者
睡前服药,凌晨睡眠时血压和心律处于生理低点,药
物释放最少, 3点左右开始大量释药,睡醒时血药浓
度达峰以获最佳治疗效果,并可维持24h药效.释
药时滞时间由包衣材料种类及配比,渗透压推动剂
用量决定.该剂型的工艺较复杂,合适的包衣材料,
渗透压推动剂,包衣厚度及释药孔径大小都是制备
该剂型的关键因素.
2.2 迟释型骨架缓释片
张宁等[ 23 ]以盐酸地尔硫 为模型药物,以EC,
H PM C为主要包衣材料,片芯以EC,H PM C为阻滞
剂,采用干包衣法制备了延迟起释短程缓释制剂(延
缓片),分别研究了外衣层H PM C用量及粘度,EC
粘度及压片压力等因素对药物时滞及释放速率的影
响.实验结果表明,H PM C用量及粘度的增大都使
外衣层中凝胶层的强度增加,溶蚀速度减慢,导致释
药时滞延长.H PM C的用量达到一定程度后,释药
时滞时间与H PM C的含量呈线性关系;当H PM C
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小于一定量时,不仅不能起到时滞作用,反而促进崩
解.在一定范围内,压片压力及EC的粘度对时滞及
释药速率几乎无影响,这有利于工业化生产.片芯释
放动力学符合H iguch i方程,延缓片的释放则表现
为一级释放,且释放时间延长.用Pepp a s方程分别
对片芯,延缓片释放数据拟合,结果片芯药物释放以
扩散为主,而延缓片的药物释放以溶蚀机制为主.该
类制剂的外衣层不仅影响时滞时间,而且会改变药
物的释放速率,因此外衣层材料比例及用量的选择
至关重要.
2.3 迟释2缓释型栓塞胶囊
Con te等[ 21 ]采用Geom a t rix○R技术制备时滞2零
级释放缓释剂型,其中缓释片芯可以是渗透泵,也可
以是骨架片,制成的迟释剂型有迟释渗透泵片,迟释
骨架缓释片及迟释栓塞胶囊等.与脉冲栓塞胶囊不
同的是,迟释栓塞胶囊中片芯为缓释制剂,不会产生
强烈的膨胀作用使栓塞片脱落出囊身,而是仅靠栓
塞片的溶解或溶蚀阻滞药物的释放,时滞时间与片
芯的组成无关.
3 结语
3.1 两种迟释释药系统的区别
两种迟释系统的不同点主要在于迟释2缓释给
药系统中载药实体本身具有缓释的特征,且时滞层
多会影响药物的释放行为,在制备这类制剂过程中,
影响药物释放的因素更多,要同时满足时滞和缓释
的要求是有一定难度的.
3.2 迟释制剂的应用
由于迟释制剂有3～6h的时滞,当药物开始释
放时,可能已经到达肠道的下端,所以在肠道下端吸
收不好的药物不宜制成始释制剂.如W ild ing等[ 25 ]
研制的卡托普利脉冲栓塞胶囊,体外释放显示出良
好的脉冲释放效果;而在人体实验中, 8例中有5例
均未检测到应有的血药浓度.作者认为这是因为药
物在肠道下端吸收不好的缘故,而非制剂工艺所致.
迟释制剂在大分子药物给药系统中也有广泛研
究.Iskakov等[ 26 ]以不同分子量的右旋糖酐(Mr
9400～145000)为模型药物,用海藻酸钙凝胶为药物
载体,包以不同厚度的羧基丙烯酰胺2二甲基丙烯酰
胺共聚物[po ly(ca rboxy2n2po lyacry lam ide2co2
d im ethy lacry lam ide),po ly(CN PAAm2co2
DM AAm)]的膜衣,制成脉冲制剂.结果Mr为9400
的右旋糖酐释放遵循F ick扩散,而高分子质量药物
(71000,145000)表现为时滞2脉冲释放,时滞时间可
由衣膜的厚度调节.
3.3 新型时滞材料
热敏性材料在温度改变时其结构和物理性质也
会发生相应改变.温度高于临界熔融温度(L CST)
时,亲脂链相互作用形成分子内氢键,凝胶收缩,当
凝胶载药时,收缩会挤压出大量含药水溶液,释放药
物;当温度低于L CST时,凝胶重新溶胀,阻滞药物
释放,这样可形成开2关式脉冲释药[ 27 ].研究发现,
一些盐可以改变热敏材料,如聚N2异丙基丙烯酰胺
[po ly(N2isop rop y lacry lam ide),PN PAAm]的L C2
ST,因此不用改变介质的温度,以盐的浓度变化代
替外界温度的变化,为热敏材料设计时控给药系统
带来新的思路.盐的种类及用量都会影响时滞时
带间[ 28 ].凝胶类高分子材料还具有很多其他特殊性
能[ 27 ],为研究者设计新的时间给药方案提供了材料
基础.
3.4 展望
迟释制剂的开发不仅要考虑疾病的昼夜节律,
还应关注其生物利用度指标,并结合药效学,药动学
及毒性的时辰规律制定给药方案,以便提供更好的
治疗手段.将迟释给药新剂型应用于传统中药,开发
中药新剂型也是一项极具前景的发展方向.
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ABSTRACT:P rep a ra t iontechn iques,cha racterist icsanddevelopm en tofo ra ldelayedon setd rugdeli2
verysy stem sw erep resen tedinth isreview.
KeyW ords:delayed2on setlagt im e;p u lsa t ilerelea se;review
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