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先天性心脏病并发肺动脉高压先天性心脏病并发肺动脉高压
的研究现状
吴炳祥
哈尔滨医科大学附属第一医院
我国每年新发先天性心脏病患儿约15万,肺动脉高压是其严重临床后果,肺动脉高压的发生,发展对先心病的治疗和预后起到至关重要的作用.
自1897年Victor Eisenmenger描述肺动脉高压的临床特征以来,医学界对其进行了不懈地研究,但因肺循环的特殊性,至今还未得到圆满解决.
概 述
定义
肺动脉压慢性,持续的升高而无左心衰竭的病理状态 .
静息时mPAP>25mmHg
运动时mPAP>30mmHg
分级
>1000
501-1000
251-500
0.75
0.45-0.75
0.3-0.45
67
37-67
>20-36
60
>90
重度
20-40
30-60
轻度
<15
1.0
0.91-1.0
0.46-0.90
0.25-0.45
PP/PS
>1300
1001-1300
501-1000
1.5cm)将不可避免地并发肺动脉高压
缺损的大小
分流量
影响因素
类型
部位
静脉窦型房间隔缺损(房缺) 肺 动脉压力和肺血管阻力升 高较继发孔型房缺更常见, 并且较早出现肺动脉高压;
三尖瓣后分流较瓣前分流更容 易且更早发生肺动脉高压
Steele等的研究显示, 同样的缺 损大小,50%的室 缺将有可 能最终发展为艾 森曼格综 合征,而房缺者仅为10%
评估
胸片
六分钟步行试验
心脏彩超
右心导管检查
评估
胸片
六分钟步行试验
心脏彩超
右心导管检查
∨
426-550
∨
150-425
∨
<150
重度
中度
轻度
米/6min
患者在平直的走廊或平坦的地面往返走一段直线距离,测定6分钟的步行距离
可评价慢性心衰患者运动耐力,反映心脏的功能状态
评估
胸片
六分钟步行试验
心脏彩超
右心导管检查
心内结构异常,分流
右室扩大,肺动脉段增宽
三尖瓣返流测肺动脉压及右室压力
评估
胸片
六分钟步行试验
心脏彩超
右心导管检查
测量肺动脉压,右房压,肺毛细血管楔压,跨肺压差,肺血管阻力,混合静脉血氧饱和度,血管扩张试验
原则: 早期 及时矫治心内畸形
晚期 预防和治疗并发症
治疗
治疗的三条途径
内皮素途径
一氧化氮途径
前列环素途径
Humbert M, Sitbon O, Simonneau G: NEJM 2004;351:1425
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
治疗
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
主要是基于钙拮抗剂的扩血管作用
只对不足10%的病人有效
对大多数的病人可增加心输出量和降低肺循环血管阻力
对结缔组织病的患者几乎没有作用
拜新同, 络活喜, 合贝爽
维拉帕米,无效
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
依前列醇(Flolan )
持续静脉滴注
Treprostinil (Remodulin )
持续皮下注射
伊洛前列素(Ventavis )
吸入的悬浮颗粒 (investigational in US)
贝拉普罗,
在美国没有被批准上市
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
复杂性和使用不便
副作用
下颌,腿部疼痛
皮肤潮红
疲劳综合征
危险
感染, 反弹
昂贵 ($100,000/yr)
临时的姑息手段
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
波生坦 (Tracleer )
Nonselective A & B antagonist
非选择性的A和B拮抗剂
对10%的人有肝毒性
致畸性
与环胞素A,优降糖,布可龙,伟哥之间有相互影响
昂贵
临时的姑息手段
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
增强nitric oxide – cGMP 途径
阻止 cGMP 灭活
促进血管扩张, 减轻细胞增殖
伟哥 (Viagra) – 大规模临床随机研究正在进行中
至目前为止小规模研究显示
明显,长期的血流动力学有益
增加其它扩血管药物的作用
改善症状 (6MWD)
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
房间隔造口术
肺移植
治疗
抗凝 + 利尿剂 + 吸氧+ 强心剂
PAH 的治疗流程
ACCP Consensus
Chest, 126,1(supplement), July 2004
急性药物实验(吸入NO)
口服CCB
心功能三级
心功能四级
有效
继续口服CCB
Yes
Bosentan
Epoprostenol
Treprostinil
PDE-5 Inhibitors
Epoprostenol
Bosentan
Treprostinil
Iloprost
房间隔造口术
肺移植
吸氧是否有助于延长寿命
吸氧有助于改善缺氧状况
早年研究发现,长期吸氧患者的5年生存率较不吸氧者高. Roberts等对21例艾森曼格综合征患者的研究发现,吸入100%氧可提高动脉血氧饱和度,降低mPAP,提高心脏指数.
但Sandoval等的研究却发现,长期吸氧并不能延长艾森曼格综合征患者的寿命.加之家庭吸氧的诸多不便,各医疗机构对吸氧是否应作为长期治疗意见不一.
存在争议
何时如何抗凝治疗,如何监测
特发性肺动脉高压患者行抗凝治疗可获益,而先心病合并肺动脉高压患者因低氧血症会继发红细胞增多症,在Eisenmanger综合症患者有出血和栓塞两种倾向,因此抗凝治疗是否应该应用,何时应用,以及如何监测,仍存在争议
存在争议
BREATHE-5试验表明bosentan可以降低肺血管抵抗,增加Eisenmanger患者运动能力,其最终结果尚未公布,希望它能逆转肺血管重塑.
展望
谢 谢
Ⅰ Ⅱ级可逆, Ⅲ级临界, Ⅳ—Ⅵ级不可逆
图1,内膜肥大,纤维化,新生心内膜形成,中膜,外膜过度增生
图2,丛样病变形成,异常毛细血管丛可能源于平滑肌或内皮组织
图3,因凝血酶原激活和内皮功能损伤导致原位血栓形成,坏死
肺血管丛样变,这种病变在3岁前新生儿ph即可出现.肺血管由于分流致肺血流量增多,导致血管内皮受损,血管内膜增生修复,形成腺泡样改变,血流由层流变为湍流,肺血管阻力增大
内皮功能受损后,前列环素和NO减少,导致活化的血小板和白细胞附着,增加了血栓烷素和内皮素的释放,同时内皮屏障功能减弱导致平滑肌细胞释放的金属蛋白酶包括弹性水解酶活性增强,促进结构重构,加速平滑肌细胞迁移.金属蛋白还使其他因子激活.促进了平滑肌细胞增生肥大,细胞基质合成.粘蛋白表达增加和细胞增生相关,下调和细胞凋亡相关
Factors driving the evolution of pulmonary vascular obstructive disease. Endothelial dysfunction reduces release of prostacyclin and nitric oxide (NO), causes adherence of activated platelets and leucocytes, enhanced release of thromboxane and endothelin, and loss of barrier function with leakage of serum factor into the subendothelium. This last action is thought to heighten activity of metalloproteinases (MMPs), including the proteolytic enzyme endogenous vascular elastase (EVE)1421 released from smooth muscle cells, to help induce structural remodelling, cause smooth muscle cell activation, disruption of the internal elastic lamina, and facilitate smooth muscle cell migration. MMPs also activate growth factors normally sequestered in the matrix in an inactive form. Increased tenascin expression is associated with cell proliferation, its downregulation with apoptosis. Tenascin amplifies the proliferative response to epidermal growth factor and fibroblast growth factor (FGF)-2 in vitro. Expression of fibronectin is widespread and this glycoprotein can facilitate smooth muscle migration. The innermost smooth muscle cells cease to express many smooth muscle specific contractile and cytoskeletal proteins before migrating through gaps in the internal elastic lamina. Changes in phenotype are widespread.
Robert.KE报道一项研究,在一组40名成人和66名儿童先心病合并肺动脉高压的病人,BMPR2变异发生率为6%,小于特发性肺动脉高压26%的发生率,和由食欲抑制药物致肺动脉高压的9%发生率接近.
Newman JH,JA CC.
2004;43:S33-S39.
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395113
·上一篇：先天性马蹄内翻足的病因研究进展"
·下一篇：先天性心脏病患者
的研究现状
吴炳祥
哈尔滨医科大学附属第一医院
我国每年新发先天性心脏病患儿约15万,肺动脉高压是其严重临床后果,肺动脉高压的发生,发展对先心病的治疗和预后起到至关重要的作用.
自1897年Victor Eisenmenger描述肺动脉高压的临床特征以来,医学界对其进行了不懈地研究,但因肺循环的特殊性,至今还未得到圆满解决.
概 述
定义
肺动脉压慢性,持续的升高而无左心衰竭的病理状态 .
静息时mPAP>25mmHg
运动时mPAP>30mmHg
分级
>1000
501-1000
251-500
0.75
0.45-0.75
0.3-0.45
67
37-67
>20-36
60
>90
重度
20-40
30-60
轻度
<15
1.0
0.91-1.0
0.46-0.90
0.25-0.45
PP/PS
>1300
1001-1300
501-1000
1.5cm)将不可避免地并发肺动脉高压
缺损的大小
分流量
影响因素
类型
部位
静脉窦型房间隔缺损(房缺) 肺 动脉压力和肺血管阻力升 高较继发孔型房缺更常见, 并且较早出现肺动脉高压;
三尖瓣后分流较瓣前分流更容 易且更早发生肺动脉高压
Steele等的研究显示, 同样的缺 损大小,50%的室 缺将有可 能最终发展为艾 森曼格综 合征,而房缺者仅为10%
评估
胸片
六分钟步行试验
心脏彩超
右心导管检查
评估
胸片
六分钟步行试验
心脏彩超
右心导管检查
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426-550
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150-425
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<150
重度
中度
轻度
米/6min
患者在平直的走廊或平坦的地面往返走一段直线距离,测定6分钟的步行距离
可评价慢性心衰患者运动耐力,反映心脏的功能状态
评估
胸片
六分钟步行试验
心脏彩超
右心导管检查
心内结构异常,分流
右室扩大,肺动脉段增宽
三尖瓣返流测肺动脉压及右室压力
评估
胸片
六分钟步行试验
心脏彩超
右心导管检查
测量肺动脉压,右房压,肺毛细血管楔压,跨肺压差,肺血管阻力,混合静脉血氧饱和度,血管扩张试验
原则: 早期 及时矫治心内畸形
晚期 预防和治疗并发症
治疗
治疗的三条途径
内皮素途径
一氧化氮途径
前列环素途径
Humbert M, Sitbon O, Simonneau G: NEJM 2004;351:1425
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
治疗
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
主要是基于钙拮抗剂的扩血管作用
只对不足10%的病人有效
对大多数的病人可增加心输出量和降低肺循环血管阻力
对结缔组织病的患者几乎没有作用
拜新同, 络活喜, 合贝爽
维拉帕米,无效
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
依前列醇(Flolan )
持续静脉滴注
Treprostinil (Remodulin )
持续皮下注射
伊洛前列素(Ventavis )
吸入的悬浮颗粒 (investigational in US)
贝拉普罗,
在美国没有被批准上市
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
复杂性和使用不便
副作用
下颌,腿部疼痛
皮肤潮红
疲劳综合征
危险
感染, 反弹
昂贵 ($100,000/yr)
临时的姑息手段
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
波生坦 (Tracleer )
Nonselective A & B antagonist
非选择性的A和B拮抗剂
对10%的人有肝毒性
致畸性
与环胞素A,优降糖,布可龙,伟哥之间有相互影响
昂贵
临时的姑息手段
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
增强nitric oxide – cGMP 途径
阻止 cGMP 灭活
促进血管扩张, 减轻细胞增殖
伟哥 (Viagra) – 大规模临床随机研究正在进行中
至目前为止小规模研究显示
明显,长期的血流动力学有益
增加其它扩血管药物的作用
改善症状 (6MWD)
治疗
钙通道阻滞剂
前列环素类似物
内皮素拮抗剂
PDE-5 抑制剂
Intervention
房间隔造口术
肺移植
治疗
抗凝 + 利尿剂 + 吸氧+ 强心剂
PAH 的治疗流程
ACCP Consensus
Chest, 126,1(supplement), July 2004
急性药物实验(吸入NO)
口服CCB
心功能三级
心功能四级
有效
继续口服CCB
Yes
Bosentan
Epoprostenol
Treprostinil
PDE-5 Inhibitors
Epoprostenol
Bosentan
Treprostinil
Iloprost
房间隔造口术
肺移植
吸氧是否有助于延长寿命
吸氧有助于改善缺氧状况
早年研究发现,长期吸氧患者的5年生存率较不吸氧者高. Roberts等对21例艾森曼格综合征患者的研究发现,吸入100%氧可提高动脉血氧饱和度,降低mPAP,提高心脏指数.
但Sandoval等的研究却发现,长期吸氧并不能延长艾森曼格综合征患者的寿命.加之家庭吸氧的诸多不便,各医疗机构对吸氧是否应作为长期治疗意见不一.
存在争议
何时如何抗凝治疗,如何监测
特发性肺动脉高压患者行抗凝治疗可获益,而先心病合并肺动脉高压患者因低氧血症会继发红细胞增多症,在Eisenmanger综合症患者有出血和栓塞两种倾向,因此抗凝治疗是否应该应用,何时应用,以及如何监测,仍存在争议
存在争议
BREATHE-5试验表明bosentan可以降低肺血管抵抗,增加Eisenmanger患者运动能力,其最终结果尚未公布,希望它能逆转肺血管重塑.
展望
谢 谢
Ⅰ Ⅱ级可逆, Ⅲ级临界, Ⅳ—Ⅵ级不可逆
图1,内膜肥大,纤维化,新生心内膜形成,中膜,外膜过度增生
图2,丛样病变形成,异常毛细血管丛可能源于平滑肌或内皮组织
图3,因凝血酶原激活和内皮功能损伤导致原位血栓形成,坏死
肺血管丛样变,这种病变在3岁前新生儿ph即可出现.肺血管由于分流致肺血流量增多,导致血管内皮受损,血管内膜增生修复,形成腺泡样改变,血流由层流变为湍流,肺血管阻力增大
内皮功能受损后,前列环素和NO减少,导致活化的血小板和白细胞附着,增加了血栓烷素和内皮素的释放,同时内皮屏障功能减弱导致平滑肌细胞释放的金属蛋白酶包括弹性水解酶活性增强,促进结构重构,加速平滑肌细胞迁移.金属蛋白还使其他因子激活.促进了平滑肌细胞增生肥大,细胞基质合成.粘蛋白表达增加和细胞增生相关,下调和细胞凋亡相关
Factors driving the evolution of pulmonary vascular obstructive disease. Endothelial dysfunction reduces release of prostacyclin and nitric oxide (NO), causes adherence of activated platelets and leucocytes, enhanced release of thromboxane and endothelin, and loss of barrier function with leakage of serum factor into the subendothelium. This last action is thought to heighten activity of metalloproteinases (MMPs), including the proteolytic enzyme endogenous vascular elastase (EVE)1421 released from smooth muscle cells, to help induce structural remodelling, cause smooth muscle cell activation, disruption of the internal elastic lamina, and facilitate smooth muscle cell migration. MMPs also activate growth factors normally sequestered in the matrix in an inactive form. Increased tenascin expression is associated with cell proliferation, its downregulation with apoptosis. Tenascin amplifies the proliferative response to epidermal growth factor and fibroblast growth factor (FGF)-2 in vitro. Expression of fibronectin is widespread and this glycoprotein can facilitate smooth muscle migration. The innermost smooth muscle cells cease to express many smooth muscle specific contractile and cytoskeletal proteins before migrating through gaps in the internal elastic lamina. Changes in phenotype are widespread.
Robert.KE报道一项研究,在一组40名成人和66名儿童先心病合并肺动脉高压的病人,BMPR2变异发生率为6%,小于特发性肺动脉高压26%的发生率,和由食欲抑制药物致肺动脉高压的9%发生率接近.
Newman JH,JA CC.
2004;43:S33-S39.
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