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国外医学泌尿系统分册常染色体显性遗传多囊肾治疗的研...国外医学泌尿系统分册常染色体显性遗传多囊肾治疗的研究进展
张东亮饱综述王质刚审校
(首都医科大学附属北京友谊医院肾内科,北京100050)
摘要常染色体显性遗传多囊肾(ADPKD)是人类日前朵常见的威胁生命的单基因疚病,而且已成为引起人类终
末期肾病的第三大疾病近年人们对ADPKD发展的分子基因学和细胞病理生理学机制的认识有r很大
提高在此基础上人们在治疗ADPKD的研究中取得了一定进展
关键词#;N色体显性遗传多囊肾
【中图分类号」H692.1〔文献标识码]A【文章编号」1001-4594(2002)06-0357-04
成人多囊肾曾一度被人们认为是一种罕见的先
天畸形,约一个世纪以前,人们开始重新认识其遗传
特性,近年的研究表明,常染色体显性遗传多囊肾
(ADPKD)''肾组织是正常的,肉眼下的囊肿主要在后
天形成.该病目前是人类最常见的威胁生命的单基
因疾病,而且己成为仅次于高血压,糖尿病的引起人
类终末期肾病的第三大疾病.
随着分子生物学和基因学的进展,人们对常染
色体显性遗传多囊肾发展的分子基因学和细胞病理
生理学机制的认识有了很大提高,在此基础上人们
为进步有效治疗ADPKI〕进行了许多研究,也取得
了一定的进展.目前的研究主要集中在针对基因突
变,特征性病理生理改变以及部分临床表现的治疗.
1针对基因突变的治疗
1.1转基因治疗
90% ADPKD患者的异常基因位于16号染色体
短臂1区3带3亚带,称为PKDI基因,另有不到
10%的患者的异常基因位于4号染色休的短臂,称
为PKD2基因.目前多数研究结果支持囊肿形成的
"二次打击"模式,该模式认为首先存在有多数胚层
PKDI和PKD2基因突变的内在特性,其次是后天因
素作用下肾和肝囊肿的发生,发展〔''].PKD等位基
因的体细胞突变不受胚胎突变的影响是否是唯一或
最主要的引起ADPKD囊肿形成的机制尚未确定,如
果ADPKD是细胞水平的隐性疾病这一假说被证实,
基因替代疗法在理论上是可能的.Oak Ridge国家
实验室多囊肾模型(orpk模型)通过野生型orpk基
因作为转移基因的表达,使得其肾脏表型得到挽救,
该实验阐明了基因转移治疗的可行性["I. PKD1的
表达作为转基因治疗还表现在挽救PKDlktvidei34敲
掉鼠的胚胎致死性表型的实验[31.但是,转人体细
胞的基因要求的高选择性,高效性,持久性,导人基
因对正常组织是否安全,以及PKDI过度表达也可
产生囊肿表型的事实等,使人们对基因治疗AI)PKD
的可行性存在疑虑.
I2(3-连环蛋白
R-31环蛋白(Q-catenin )是一种双功能蛋白,在
ADPKD发病机制中起重要作用,它不仅能通过与E-
钙粘着蛋白(E-cadherin)连结而参与细胞一细胞粘附,
而且还有转录因子的功能川.胞浆中游离的(-
catenin可转移定位于细胞核,在那里它可以结合并
激活淋巴样加强转录因子一l(LEF-1)和T细胞因子
(TGF),它们的目标基因是c-myl.实验表明,ADP-
KD患者和PKD啮齿类动物模型的囊肿上皮细胞中
c-my.的表达上调,c-myc作为转基因过度表达可以
导致PKI〕的发生,而用c-myc反义寡脱氧核昔酸治
疗,可以降低cpk/cpk鼠囊肿性疾病的严重性I5J
如果(3-catenin在PKD发病机制中的作用被证实就
可以考虑降低其表达或其活性而达到治疗的目的.
1.3杭突变和抗氧化剂
如果体细胞突变对于ADPKI,的囊肿发展重要
的话,那么减少体细胞突变率,可延缓疾病的发展,
这种观点日益为人们所接受.人们设想使用能够防
止内源和外源性突变原活性的药物.如I相酶的抑
制剂P-XSZ,或使用能够加强去毒作用的药物,如2
相酶诱导剂olliprnz,但它们都还未尝试应用在ADP-
''作Y简介:张东亮(1975-),男,1)Z.河南郑州人,住院医师医学硕上
万方数据
2002年第22卷6期
KD的治疗中}5!
代谢过程中产生的氧化剂在正常情况下可以调
节细胞增殖和分化,而在病理情况下则产生病理应
激并对组织造成损害.丙丁酚对高蛋自饮食的1CY
鼠具有保护作用,可能是其抗氧化作用的结果[6J.
维生素E是细胞膜主要的一种亲脂性抗氧化剂,
Han:SPRD鼠饮食中加人维生素E,其PKD的严重
性没有明显改善,也许其他胞浆抗氧化剂和抗氧化
酶在PKD的发病机制中更为重要hl
1.4饮食治疗
多项研究表明PKD动物模型受饮食的影响,给
予PCY鼠和Han:SPRD鼠高蛋白饮食可加速其囊肿
的生成,而限制蛋白摄入时PKI)则持续改善!81,其
反应机制还未明确.氨的生成,氧化应激及ATP在
细胞外的释放和旁分泌作用已阐明是A DPKD ''肾囊
肿疾病进展的潜在机制.此外,改变饮食中蛋自的
含量可改变肾脏肾素一血管紧张素系统(RAS)和转
化生长因子一p(TGF-p)表达的活性,这也影响肾囊肿
疾病的进展囚.
除了蛋白的含量,饮食中蛋白的组成也影响
PKI〕的发展.在Han:SPRD鼠和ICY鼠,含大豆蛋白
饮食较含酪蛋白饮食对PKD的益处更明显,其机制
尚小明了[9.1O],大豆蛋白含有几种大豆异黄酮,其
中包括木黄酮,''L是酪氦酸激酶的抑制剂,但是,在
大豆蛋自饮食基础上加人大量木黄酮并没有起到有
利作用一"].同酪氦酸相比大豆蛋自含有较高的L
精氨酸/L-赖氨酸比率,因此大豆蛋白的有利作用可
能同NO产物有关[[91.但是1,精氮酸饮食对Han:
SPRD鼠肾囊肿病的有利作用有限!"〕.
2针对4DPKD特征性改变的治疗
ADPKD存在二种特征性改变,即囊肿上皮细胞
异常增生,细胞外基质异常增生和上皮细胞转运异
常,人们对前两点的研究较多并取得了一定进展.
2,针对囊肿上皮细胞异常增生的治疗
2.1.1 ErbB受体和酪氨酸激酶抑制剂许多实验
证明内皮生长因子(EGF)-TGF-a-EGF受体(EGFR)
轴在促进表皮增生及囊肿形成和增大中起着重要的
作用,因此也成为治疗PKD的日标.EGF相关肤配
体的受体是结构相关酪氨酸激酶受体,即ErbB受体
家族,EGFR也称ErbB-1,是EGF和Ir,F-.的受体.
在人ADPKD和ARPKI)中EGFR过度表达并错误的
分布在囊肿上皮细胞顶端表面,cpk, bpk, orpk鼠
PKD模型中也是如此''21顶端表达的EGFR表现
出对EGF的高亲和性,结合FU 后的自身磷酸化,
以及适当配体刺激「对致有丝分裂信号的传递.
''Ir,F,过度表达的转基因鼠可发生肾囊肿疾病,而
PCY鼠中TGF-.作为转基因可加速PKD的进程!''〕〕.
用酪氨酸激酶抑制剂,酪氨酸磷酸化抑制剂或木黄
酮,对鼠的后肾组织培养物进行治疗,可以抑制EGF
和''f''GF-a导致的正常鼠外植体近端小管囊肿的形
成,并可以使FGF和,''(:F-a导致的bpk鼠近端小管
囊肿回复flat.用EGFTI酪氨酸激酶抑制剂EKI-785
治疗bpk鼠生后肾脏外植体可以明显减少集合管囊
肿的数量,治疗hpk鼠则可明显减少集合管囊肿,提
高肾功能,延长寿命[v''
2.1.2 Ras抑制剂Ras基因编码GTP结合蛋白,
GTI.结合蛋白具有内源性GTP酶活性,并在活性的
GTP结合状态和非活性的GDP状态间循环,这在细
胞信号传导级联中具有核心作用.Ilas的活化依赖
大量翻译后的修饰,这些修饰中最重要的是法尼基
集团同c一末端半胧氨酸通过法尼基转移酶连结.
法尼基转移酶识别梭基末端CAL."序列,可被巧碳
法尼基供体或.las CAAX序列的类似物所抑制,这
些药物中的一些正在进行治疗肿瘤的1,2期临床实
验1151,对PKD的治疗是否有效需进一步证实.
Han:SPRD cy/+鼠应用洛伐他汀对其肾囊肿疾病有
益,由此提示这些药物可能对治疗PKD有效.洛伐
他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂,可能通过抑制
法尼基合成和Ras法尼基起作用「161
2.1.3 CAMP拮抗剂和蛋白激酶I型抑制剂腺背
酸环化酶的激活以及CAMP的生成加速溶质和液体
进入囊肿腔内,近期的研究表明,CAMP在多囊肾和
一些肿瘤组织中(包括肾细胞癌)还有促进细胞增生
的作用[I''ll. Yamagochi等发现受体介导的腺昔酸环
化酶激动剂,毛喉素和8-Br-cAA41〕激活细胞外信号
调节激酶(ERK)瀑布效应并促进多囊肾来源的细胞
增生,但对正常肾皮质来源的细胞具有抑制作
用Lnl.这种对ADPKD起源细胞的增生作用是对
EGF作用的补充和增加.当EGF的作用被木黄酮
封闭时cAMI,依赖性增殖却不受影响,cAMP的作
用被一种.AMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A,PKA)
的抑制剂封闭,EGF的作用却不受影响,N:GF和
CAMP两者的作用同时可被促细胞分裂原细胞外激
酶(MEK受体)的抑制荆所封闭.对于这些发现学
者们认为CAMP刺激ADPKI,而非正常肾脏的增生,
万方数据
国外医学泌尿系统分册
上皮细胞在受体酪氨酸激酶下游和MEK土游的某
个位置通过ERK旁路由PICA激活.
3.1.4蛋白激酶效应子的抑制剂R''的激活启
动蛋白激酶瀑布效应,包括Raf和MEK., Raf和
MEK的激酶抑制剂处在发展的早期阶段,MEK的一
种抑制剂PK-099059体外实验己表现出封闭ADPKD
起源上皮细胞中EGF和.AMP介导的增殖作用〔''''].
2.1.5月台类介导信号通道抑制剂激素,生长因
子,细胞因子受体的活化同磷脂和鞘脂的代谢有关,
并导致具有生物活性的脂质信号分子的产生.人和
啮齿类动物PKD中这些具有生物活性的脂质分子
水平极不正常.
生长因子细胞内部分的磷酸残基结合并激活磷
脂酶-y(P1.C-刃,进而将磷脂酞肌醉二磷酸(PB劝裂
解为二酞甘油(DAG),DAG激活蛋白激酶C(PKC),
其中包括促进细胞增殖过程的PKC-a, PKC-a反义
寡脱氧核昔酸及PKC激酶活化的抑制剂可能对治
疗PKD具有一定价位,它们正在进行肿瘤疾病的2
期临床实验[ 181 a Ray的活化导致磷酸酚肌醉-3激酶
(Pl3K)的活化.该反应的产物磷酸酞肌醉-3磷酸
(P13P)能够激活蛋白激酶B(PKB),PKB是调亡的抑
制子LP13 K的抑till NQ前LE处在临床前期,它被期
望能够Tc沽PKB并促进调亡!191.人ADPKD肾脏,
人A D PKI l起源上皮细胞,rpk肾脏中葡糖基和乳酸
基神经醚胺的水平明显增I''i A1糖丛和乳酸基神经
阶胺合成酶的活性明显增强 洲.研究发现乳酸基
神经Ift胺在iE常人肾脏起源的近端小管上皮细胞中
刺激促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化201能
够抑制乳酸基神经酸胺合成的药物,如1-苯2-癸烷
氨从-3-吗琳-I-丙醇,在PKD发展中的作用还未被证
实.2.1.6调节细胞增殖和凋亡增殖和凋亡在肾发
I.过程中被严密的控制,在正常成熟肾脏和伴有作
囊肿性疾病的肾脏组织中,上皮增殖的几率很低并
民检测不到凋亡的DNA片段,而在啮齿类动物PKD
模型和人ADPKD包括囊肿和非囊肿肾皮质中凋亡
的DNA片段很容易检测到,但凋亡刘囊肿的发展是
促进还是抑制,目前还未证实.正常情况下成熟上
皮细胞核内Paz,基因的表达是下调的,近期研究表
明.Pk鼠在许多J二皮细胞中持续表达,减少larz2基
因的411f增加凋亡,减少严重的囊肿性疾病」但另
一方面,敲掉抗凋亡的原癌基因IIcl和APZ-R,则
肾囊肿和肾衰进展,提不加强凋亡可能起到促进囊
肿形成的作用!211.虽然升高或减低小管卜皮细胞
凋亡几率的方法有许多,但我们进一步的研究需要
确定凋亡在囊肿疾病进程中所起的确切作用.
2.1.7饮食有研究表明大豆蛋白饮食可以降低
肝脏,M一脱氢酶的活性,提高肝,肾高亚油酸含量,
降低花生四烯酸含氢减少花生四烯酸产物,从而对
PKD产生有利作用〔221另有研究表明,大豆蛋白饮
食导致Han : SPRD cy/ +鼠肾肌中胰岛素样生长因
子I(IGF-1)水平降低,说明大k1.蛋自饮食可能通过
影响''F系统而起作用[231
据报告使用富含a-亚油酸的亚麻子的添加物可
改善Han; SPIw鼠肾囊肿病相关的肾间质肾炎,其
机制被认为是与A6-脱氢酶同亚油酸竞争以及花生
四烯酸合成减少有关[to].另外,.一亚油酸转变为类
花生酸(EPA), EPA将花生四烯酸从细胞膜替换卜
来,有效的EPA竞争环氧化酶和脂氧化酶的激活,
而且源自EPA的前列腺素和白二烯(3种前列腺素,
5种白三烯)比源自花生四烯酸(2种前列腺素,A种
自三烯)的炎症和趋化性弱.
2.2针叶囊肿细胞外基质异常增生的治疗
2.3.1抗炎症药物在鼠的PKD模型和人ADPKD
肾囊肿性疾病的发生早期及进展过程中,间质炎症
与之相关,井伴随有化学因子,淋巴因子,以及其它
炎症介质的局部表达,其中包括白细胞介素8(11r
8),单核细胞趋化蛋白I(MCP-I),淋巴毒素以及对
巨噬细胞具有趋化作用的骨桥蛋白等.正常肾小管
上皮细胞中Il`8, M(-.P- I和骨桥蛋白处于低水平表
达,而Han:SPRI)鼠囊肿上皮则高水平表达MCP-1
和骨桥蛋自.研究发现ADPKD患者血浆中IL-6水
平增高,ADPKD患者囊肿液中具有高水平的促炎症
细胞因子:TNF-a,LL-l,1Lr2[''1o ADPKD发病机制中
炎症的重要性受到学者们的关注,甲基强的松龙可
以弱化啮齿类动物肾囊肿模M中肾脏的增大和肾功
能哀竭[31,其它消炎药U CDX抑制剂或脂氧化酶
抑制剂是否具有防止PK1)发展的作用还未确定.
2.3.2基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶是一组
锌依赖性酶,包括间质胶原酶(MMP-1 , 9, 13),溶基
质n (MMP-3,10),明胶酶(MMP-2, 9)以及膜型金属
蛋白酶.它们参与细胞外基质的重塑和转化并通过
控制基质的降解和生长因子的活性来参与PKD的
发病.),多囊肾或肝的组织或培养细胞中以及
11m:SPR1)鼠和.pk鼠肾组织中MMP,的组织抑制
因子(''17MPS )的水平明显增高1261最近的研究显
万方数据
2(x〔年第22卷6期
示,ADPKD患者血浆或血清中MMP-I,MMP-9,''1''IMP-
1水平升高fn]应用batimastat,一种广谱的MMPS
抑制剂,治疗Han:SPRD鼠,可以减少囊肿的数量和
肾脏的重量,而特殊的TNF-a转换酶(TALE)抑制剂
可以抑制非致死性囊肿集合管细胞TGF的分泌,抑
制bpk鼠的囊肿形成f". MMPs在ADPKD的发病机
制中的作用以及它们作为治疗的潜在目标需要进一
步研究
3针对高血压和肾动脉硬化的治疗
高血压在ADPKI)进程中的发生通常很早,而且
是肾功能减退的预兆,因此早期发现和治疗高血压
是这些患者治疗中最重要的.不同的血管活性因子
及其水平不仅引起高血压和血管损害而且引起囊肿
上皮增生和间质炎症及纤维化.许多研究证实人
ADPKI!或PKD实验模型中肾内RAs系统是激活
的.实验证明,同其他抗高血压药物相比,Han:
SPRD鼠在3一4周和10一20周之间应用转换酶抑
制剂或血管紧张素II型受体拮抗剂,对肾囊肿疾病
的严重性和肾功能具有保护作用[281.此外,3和40
周之间的Han:SPRD鼠应用依那普利和腆苯达嗦在
防护肾脏功能方面相同,但只有依那普利可以减少
尿蛋白和肾脏大小「281
有报告指出人ADPKD囊肿液内存在内皮素,月
血浆内皮素水平升高1"]. Hen: SPRD鼠短期应用
bosentan(一种混合型内皮素受体拮抗剂),可以明显
降低平均动脉血压和肾小球滤过率,提高肾血流量,
而对照组则没有明显作用「301.长期使用内皮素拈
抗剂是否对PK1〕的发展具有保护作用还未证实.
此外,短期应用HMGCoA还原酶抑制剂在
ADPKD患者可以增加肾小球滤过率和肾血流量,可
能是因为增加了内皮依赖性NO介导的血管舒
张[5]
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[收稿日期:2002-01-211
万方数据
395511
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因的体细胞突变不受胚胎突变的影响是否是唯一或
最主要的引起ADPKD囊肿形成的机制尚未确定,如
果ADPKD是细胞水平的隐性疾病这一假说被证实,
基因替代疗法在理论上是可能的.Oak Ridge国家
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因作为转移基因的表达,使得其肾脏表型得到挽救,
该实验阐明了基因转移治疗的可行性["I. PKD1的
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掉鼠的胚胎致死性表型的实验[31.但是,转人体细
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因对正常组织是否安全,以及PKDI过度表达也可
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的可行性存在疑虑.
I2(3-连环蛋白
R-31环蛋白(Q-catenin )是一种双功能蛋白,在
ADPKD发病机制中起重要作用,它不仅能通过与E-
钙粘着蛋白(E-cadherin)连结而参与细胞一细胞粘附,
而且还有转录因子的功能川.胞浆中游离的(-
catenin可转移定位于细胞核,在那里它可以结合并
激活淋巴样加强转录因子一l(LEF-1)和T细胞因子
(TGF),它们的目标基因是c-myl.实验表明,ADP-
KD患者和PKD啮齿类动物模型的囊肿上皮细胞中
c-my.的表达上调,c-myc作为转基因过度表达可以
导致PKI〕的发生,而用c-myc反义寡脱氧核昔酸治
疗,可以降低cpk/cpk鼠囊肿性疾病的严重性I5J
如果(3-catenin在PKD发病机制中的作用被证实就
可以考虑降低其表达或其活性而达到治疗的目的.
1.3杭突变和抗氧化剂
如果体细胞突变对于ADPKI,的囊肿发展重要
的话,那么减少体细胞突变率,可延缓疾病的发展,
这种观点日益为人们所接受.人们设想使用能够防
止内源和外源性突变原活性的药物.如I相酶的抑
制剂P-XSZ,或使用能够加强去毒作用的药物,如2
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2002年第22卷6期
KD的治疗中}5!
代谢过程中产生的氧化剂在正常情况下可以调
节细胞增殖和分化,而在病理情况下则产生病理应
激并对组织造成损害.丙丁酚对高蛋自饮食的1CY
鼠具有保护作用,可能是其抗氧化作用的结果[6J.
维生素E是细胞膜主要的一种亲脂性抗氧化剂,
Han:SPRD鼠饮食中加人维生素E,其PKD的严重
性没有明显改善,也许其他胞浆抗氧化剂和抗氧化
酶在PKD的发病机制中更为重要hl
1.4饮食治疗
多项研究表明PKD动物模型受饮食的影响,给
予PCY鼠和Han:SPRD鼠高蛋白饮食可加速其囊肿
的生成,而限制蛋白摄入时PKI)则持续改善!81,其
反应机制还未明确.氨的生成,氧化应激及ATP在
细胞外的释放和旁分泌作用已阐明是A DPKD ''肾囊
肿疾病进展的潜在机制.此外,改变饮食中蛋自的
含量可改变肾脏肾素一血管紧张素系统(RAS)和转
化生长因子一p(TGF-p)表达的活性,这也影响肾囊肿
疾病的进展囚.
除了蛋白的含量,饮食中蛋白的组成也影响
PKI〕的发展.在Han:SPRD鼠和ICY鼠,含大豆蛋白
饮食较含酪蛋白饮食对PKD的益处更明显,其机制
尚小明了[9.1O],大豆蛋白含有几种大豆异黄酮,其
中包括木黄酮,''L是酪氦酸激酶的抑制剂,但是,在
大豆蛋自饮食基础上加人大量木黄酮并没有起到有
利作用一"].同酪氦酸相比大豆蛋自含有较高的L
精氨酸/L-赖氨酸比率,因此大豆蛋白的有利作用可
能同NO产物有关[[91.但是1,精氮酸饮食对Han:
SPRD鼠肾囊肿病的有利作用有限!"〕.
2针对4DPKD特征性改变的治疗
ADPKD存在二种特征性改变,即囊肿上皮细胞
异常增生,细胞外基质异常增生和上皮细胞转运异
常,人们对前两点的研究较多并取得了一定进展.
2,针对囊肿上皮细胞异常增生的治疗
2.1.1 ErbB受体和酪氨酸激酶抑制剂许多实验
证明内皮生长因子(EGF)-TGF-a-EGF受体(EGFR)
轴在促进表皮增生及囊肿形成和增大中起着重要的
作用,因此也成为治疗PKD的日标.EGF相关肤配
体的受体是结构相关酪氨酸激酶受体,即ErbB受体
家族,EGFR也称ErbB-1,是EGF和Ir,F-.的受体.
在人ADPKD和ARPKI)中EGFR过度表达并错误的
分布在囊肿上皮细胞顶端表面,cpk, bpk, orpk鼠
PKD模型中也是如此''21顶端表达的EGFR表现
出对EGF的高亲和性,结合FU 后的自身磷酸化,
以及适当配体刺激「对致有丝分裂信号的传递.
''Ir,F,过度表达的转基因鼠可发生肾囊肿疾病,而
PCY鼠中TGF-.作为转基因可加速PKD的进程!''〕〕.
用酪氨酸激酶抑制剂,酪氨酸磷酸化抑制剂或木黄
酮,对鼠的后肾组织培养物进行治疗,可以抑制EGF
和''f''GF-a导致的正常鼠外植体近端小管囊肿的形
成,并可以使FGF和,''(:F-a导致的bpk鼠近端小管
囊肿回复flat.用EGFTI酪氨酸激酶抑制剂EKI-785
治疗bpk鼠生后肾脏外植体可以明显减少集合管囊
肿的数量,治疗hpk鼠则可明显减少集合管囊肿,提
高肾功能,延长寿命[v''
2.1.2 Ras抑制剂Ras基因编码GTP结合蛋白,
GTI.结合蛋白具有内源性GTP酶活性,并在活性的
GTP结合状态和非活性的GDP状态间循环,这在细
胞信号传导级联中具有核心作用.Ilas的活化依赖
大量翻译后的修饰,这些修饰中最重要的是法尼基
集团同c一末端半胧氨酸通过法尼基转移酶连结.
法尼基转移酶识别梭基末端CAL."序列,可被巧碳
法尼基供体或.las CAAX序列的类似物所抑制,这
些药物中的一些正在进行治疗肿瘤的1,2期临床实
验1151,对PKD的治疗是否有效需进一步证实.
Han:SPRD cy/+鼠应用洛伐他汀对其肾囊肿疾病有
益,由此提示这些药物可能对治疗PKD有效.洛伐
他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂,可能通过抑制
法尼基合成和Ras法尼基起作用「161
2.1.3 CAMP拮抗剂和蛋白激酶I型抑制剂腺背
酸环化酶的激活以及CAMP的生成加速溶质和液体
进入囊肿腔内,近期的研究表明,CAMP在多囊肾和
一些肿瘤组织中(包括肾细胞癌)还有促进细胞增生
的作用[I''ll. Yamagochi等发现受体介导的腺昔酸环
化酶激动剂,毛喉素和8-Br-cAA41〕激活细胞外信号
调节激酶(ERK)瀑布效应并促进多囊肾来源的细胞
增生,但对正常肾皮质来源的细胞具有抑制作
用Lnl.这种对ADPKD起源细胞的增生作用是对
EGF作用的补充和增加.当EGF的作用被木黄酮
封闭时cAMI,依赖性增殖却不受影响,cAMP的作
用被一种.AMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A,PKA)
的抑制剂封闭,EGF的作用却不受影响,N:GF和
CAMP两者的作用同时可被促细胞分裂原细胞外激
酶(MEK受体)的抑制荆所封闭.对于这些发现学
者们认为CAMP刺激ADPKI,而非正常肾脏的增生,
万方数据
国外医学泌尿系统分册
上皮细胞在受体酪氨酸激酶下游和MEK土游的某
个位置通过ERK旁路由PICA激活.
3.1.4蛋白激酶效应子的抑制剂R''的激活启
动蛋白激酶瀑布效应,包括Raf和MEK., Raf和
MEK的激酶抑制剂处在发展的早期阶段,MEK的一
种抑制剂PK-099059体外实验己表现出封闭ADPKD
起源上皮细胞中EGF和.AMP介导的增殖作用〔''''].
2.1.5月台类介导信号通道抑制剂激素,生长因
子,细胞因子受体的活化同磷脂和鞘脂的代谢有关,
并导致具有生物活性的脂质信号分子的产生.人和
啮齿类动物PKD中这些具有生物活性的脂质分子
水平极不正常.
生长因子细胞内部分的磷酸残基结合并激活磷
脂酶-y(P1.C-刃,进而将磷脂酞肌醉二磷酸(PB劝裂
解为二酞甘油(DAG),DAG激活蛋白激酶C(PKC),
其中包括促进细胞增殖过程的PKC-a, PKC-a反义
寡脱氧核昔酸及PKC激酶活化的抑制剂可能对治
疗PKD具有一定价位,它们正在进行肿瘤疾病的2
期临床实验[ 181 a Ray的活化导致磷酸酚肌醉-3激酶
(Pl3K)的活化.该反应的产物磷酸酞肌醉-3磷酸
(P13P)能够激活蛋白激酶B(PKB),PKB是调亡的抑
制子LP13 K的抑till NQ前LE处在临床前期,它被期
望能够Tc沽PKB并促进调亡!191.人ADPKD肾脏,
人A D PKI l起源上皮细胞,rpk肾脏中葡糖基和乳酸
基神经醚胺的水平明显增I''i A1糖丛和乳酸基神经
阶胺合成酶的活性明显增强 洲.研究发现乳酸基
神经Ift胺在iE常人肾脏起源的近端小管上皮细胞中
刺激促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化201能
够抑制乳酸基神经酸胺合成的药物,如1-苯2-癸烷
氨从-3-吗琳-I-丙醇,在PKD发展中的作用还未被证
实.2.1.6调节细胞增殖和凋亡增殖和凋亡在肾发
I.过程中被严密的控制,在正常成熟肾脏和伴有作
囊肿性疾病的肾脏组织中,上皮增殖的几率很低并
民检测不到凋亡的DNA片段,而在啮齿类动物PKD
模型和人ADPKD包括囊肿和非囊肿肾皮质中凋亡
的DNA片段很容易检测到,但凋亡刘囊肿的发展是
促进还是抑制,目前还未证实.正常情况下成熟上
皮细胞核内Paz,基因的表达是下调的,近期研究表
明.Pk鼠在许多J二皮细胞中持续表达,减少larz2基
因的411f增加凋亡,减少严重的囊肿性疾病」但另
一方面,敲掉抗凋亡的原癌基因IIcl和APZ-R,则
肾囊肿和肾衰进展,提不加强凋亡可能起到促进囊
肿形成的作用!211.虽然升高或减低小管卜皮细胞
凋亡几率的方法有许多,但我们进一步的研究需要
确定凋亡在囊肿疾病进程中所起的确切作用.
2.1.7饮食有研究表明大豆蛋白饮食可以降低
肝脏,M一脱氢酶的活性,提高肝,肾高亚油酸含量,
降低花生四烯酸含氢减少花生四烯酸产物,从而对
PKD产生有利作用〔221另有研究表明,大豆蛋白饮
食导致Han : SPRD cy/ +鼠肾肌中胰岛素样生长因
子I(IGF-1)水平降低,说明大k1.蛋自饮食可能通过
影响''F系统而起作用[231
据报告使用富含a-亚油酸的亚麻子的添加物可
改善Han; SPIw鼠肾囊肿病相关的肾间质肾炎,其
机制被认为是与A6-脱氢酶同亚油酸竞争以及花生
四烯酸合成减少有关[to].另外,.一亚油酸转变为类
花生酸(EPA), EPA将花生四烯酸从细胞膜替换卜
来,有效的EPA竞争环氧化酶和脂氧化酶的激活,
而且源自EPA的前列腺素和白二烯(3种前列腺素,
5种白三烯)比源自花生四烯酸(2种前列腺素,A种
自三烯)的炎症和趋化性弱.
2.2针叶囊肿细胞外基质异常增生的治疗
2.3.1抗炎症药物在鼠的PKD模型和人ADPKD
肾囊肿性疾病的发生早期及进展过程中,间质炎症
与之相关,井伴随有化学因子,淋巴因子,以及其它
炎症介质的局部表达,其中包括白细胞介素8(11r
8),单核细胞趋化蛋白I(MCP-I),淋巴毒素以及对
巨噬细胞具有趋化作用的骨桥蛋白等.正常肾小管
上皮细胞中Il`8, M(-.P- I和骨桥蛋白处于低水平表
达,而Han:SPRI)鼠囊肿上皮则高水平表达MCP-1
和骨桥蛋自.研究发现ADPKD患者血浆中IL-6水
平增高,ADPKD患者囊肿液中具有高水平的促炎症
细胞因子:TNF-a,LL-l,1Lr2[''1o ADPKD发病机制中
炎症的重要性受到学者们的关注,甲基强的松龙可
以弱化啮齿类动物肾囊肿模M中肾脏的增大和肾功
能哀竭[31,其它消炎药U CDX抑制剂或脂氧化酶
抑制剂是否具有防止PK1)发展的作用还未确定.
2.3.2基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶是一组
锌依赖性酶,包括间质胶原酶(MMP-1 , 9, 13),溶基
质n (MMP-3,10),明胶酶(MMP-2, 9)以及膜型金属
蛋白酶.它们参与细胞外基质的重塑和转化并通过
控制基质的降解和生长因子的活性来参与PKD的
发病.),多囊肾或肝的组织或培养细胞中以及
11m:SPR1)鼠和.pk鼠肾组织中MMP,的组织抑制
因子(''17MPS )的水平明显增高1261最近的研究显
万方数据
2(x〔年第22卷6期
示,ADPKD患者血浆或血清中MMP-I,MMP-9,''1''IMP-
1水平升高fn]应用batimastat,一种广谱的MMPS
抑制剂,治疗Han:SPRD鼠,可以减少囊肿的数量和
肾脏的重量,而特殊的TNF-a转换酶(TALE)抑制剂
可以抑制非致死性囊肿集合管细胞TGF的分泌,抑
制bpk鼠的囊肿形成f". MMPs在ADPKD的发病机
制中的作用以及它们作为治疗的潜在目标需要进一
步研究
3针对高血压和肾动脉硬化的治疗
高血压在ADPKI)进程中的发生通常很早,而且
是肾功能减退的预兆,因此早期发现和治疗高血压
是这些患者治疗中最重要的.不同的血管活性因子
及其水平不仅引起高血压和血管损害而且引起囊肿
上皮增生和间质炎症及纤维化.许多研究证实人
ADPKI!或PKD实验模型中肾内RAs系统是激活
的.实验证明,同其他抗高血压药物相比,Han:
SPRD鼠在3一4周和10一20周之间应用转换酶抑
制剂或血管紧张素II型受体拮抗剂,对肾囊肿疾病
的严重性和肾功能具有保护作用[281.此外,3和40
周之间的Han:SPRD鼠应用依那普利和腆苯达嗦在
防护肾脏功能方面相同,但只有依那普利可以减少
尿蛋白和肾脏大小「281
有报告指出人ADPKD囊肿液内存在内皮素,月
血浆内皮素水平升高1"]. Hen: SPRD鼠短期应用
bosentan(一种混合型内皮素受体拮抗剂),可以明显
降低平均动脉血压和肾小球滤过率,提高肾血流量,
而对照组则没有明显作用「301.长期使用内皮素拈
抗剂是否对PK1〕的发展具有保护作用还未证实.
此外,短期应用HMGCoA还原酶抑制剂在
ADPKD患者可以增加肾小球滤过率和肾血流量,可
能是因为增加了内皮依赖性NO介导的血管舒
张[5]
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[收稿日期:2002-01-211
万方数据
395511
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