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浅探遗传性疾病—地中海型贫血
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篇名
浅探遗传性疾病—地中海型贫血
作者
王家慧.国立台中二中.三年二十班
陈美江.国立台中二中.三年二十班
浅探遗传性疾病—地中海型贫血
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浅探遗传性疾病—地中海型贫血
壹●前言
近年来,由於生物科技以及遗传工程技术的发展,在医学方面,应用於疾病的诊
断,预防以及治疗等,有关染色体基因的解读也正加速进行,未来在医学上的应
用将会更广泛.但在这之前,遗传疾病却是许多人的梦魇.由於遗传学的发展,
人类已知许多种由DNA突变所导致的疾病--遗传疾病.遗传疾病可分为两大
类,一种是全由遗传因素所引起,如唐氏症,血友病,地中海型贫血等;另一种
是受基因和环境共同作用所引起,如高血压,成年型糖尿病.而本文所探讨的主
体—地中海型贫血,就是一种遗传性的血液疾病.由於它是隐性的遗传疾病,大
部分的患者都不知道自己有这方面的疾病,但若是父母皆为地中海型的隐性基因
的同型带原者,生下的小孩很可能会成为重度地中海型贫血的患者.究竟它是怎
样的疾病 有何症状 对生活会有怎样的影响 这些都是笔者所探讨的重点.
贰●正文
一,何谓地中海型贫血
「地中海型贫血」罹患者因早先常出现於地中海地区而得名,其又称为「海洋性
贫血」.地中海型贫血是一种血红素制造不当,而导致血红素不足的遗传性溶血
性贫血的疾病.根据流行病学的探讨,发现「地中海型贫血」罹患者亦常发现於
地中海以外的区域,如东南亚以及非洲等地区,事实上,「地中海型贫血」是一
种在新生儿就必需要考虑筛检的遗传性贫血疾病,其属於单一基因「自体隐性」
的遗传性疾病.根据统计,得知台湾地区的「地中海型贫血」带因者约占总人口
的百分之四至六左右.
由血液科生理病理学的研究,得知正常血红素是由4条血红素多肽链组成,其中
包括两条α链及两条β链,构造型式为一比一的均衡分配(即α2β2).在胎儿
形成中,假若其中的血红素多肽链制造不足,或血红素多肽链相对的过剩,而使
得多余的血红素多肽链沈淀在红血球的表面,则会使得红血球易遭受到破坏,以
致於产生溶血而导致贫血的病症.
倘若其中α链产生不足或完全无法产生,在临床上即称为甲型海洋性贫血(α
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thalassemia);反之,当所合成的β链缺乏或不足时,则称之为乙型海洋性贫血
(β thalassemia).根据流行病学的探讨,发现「甲型地中海型贫血」在非洲裔
美国人的发生率不到2%(而在台湾地区则约有5%~6%),其在东南亚地区的流
行率较高;但「乙型海洋性贫血」常见於地中海,中东,印度甚至少数的东南亚
罹患者(在台湾地区则仅占1%).
事实上,地中海型贫血主要是由於红血球本身的血红素球蛋白中的多肽链发生异
常,并造成红血球型态变异以及其中的血红素制造不足,而呈现特有的贫血症
状;此外,在临床上「地中海型贫血」又称为「低血色性小细胞性贫血」,因罹
患者的周边血液抹片检查所呈现的血液图像,发现其中的红血球本身体积较正常
人为小,而且颜色亦较淡,但在临床上的「缺铁性贫血」罹患者中的红血球,亦
会呈现相类似的血液抹片图像;因此,在临床上必需要先与「缺铁性贫血」做一
番鉴别诊断.〈注一〉
二,地中海型贫血的分类
「地中海型贫血」根据罹患者血红素浓度又可分成重度,中度以及轻度三大类.
01.轻型地中海型贫血
大部份带因者是没有任何的症状,只有少部份人有轻微贫血,是不需要接受治
疗.患者的身体携带著海洋性贫血的基因,所以又叫做「海洋性贫血基因携带者」
简称「带因者」.在临床上通常只呈现轻度的贫血表徵,而周边血液中的红血球
前驱细胞(即网状细胞含量较低),而其血红素通常维持在10g/dl上下,因此,
终其一生都无任何贫血的临床症状及表徵.〈注二〉根据估计在台湾地区带因者
的人数约在150万人,平均每14个人至15个人之中会有1个带因者,为了避免
重症海洋性贫血的小孩出生,非常需要在往后结婚时作优生学谘询.带因者可以
经由血液检查得知自己是否带有这种遗传基因.〈注三〉
02.中型地中海型贫血
又称为「血红素H病」,正常情况下是4个α基因,但是这一类的贫血是少了3
个α基因形成血红素H.有不同程度的贫血现象,血红素值保持在7~10g/dl的之
间,偶而仍然需要输血治疗.〈注四〉
03.重型地中海型贫血
「重型地中海型贫血」又可分为α型地中海型贫血和β型地中海型贫血,分述如
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下:
A. α型地中海型贫血
正常人每个细胞的四个α基因可以αα/αα表示,其中α2基因制造α链的功能比
起α1基因较多,但相差不大,因此通常视为机能相同的四个基因.由於α基因
的重复(duplication),两个α基因的构造非常类似,基因两侧的核酸序列也有
一些相似的结构(homologous region),因此在DNA复制时易於配对错误
(mispairing),造成α基因群容易产生基因缺失(gene deletion)的现象.除此
之外,α基因也会产生非缺失型的突变(nondeletional mutation);基因虽然存在,
然而却丧失功能.例如:Quong Sze突变型的α基因(Hb Quong Sze)是在α基
因的第125 codon由CTG突变为CCG,使得带入的氨基酸由leucine变为proline,
此一异常α链极不稳定,很快就被破坏掉,因此如同没有α链的制造.另一种中
国人常见的非缺失型突变为Constant Spring型,α2基因上也有单一核甘酸的突
变,在终止密码(termination codon)处由UAG突变为CAG,因此,α链的长度
多了31氨基酸,变得极不稳定,很容易被分解掉,而形成α型海洋性贫血.〈注
五〉
胎儿如罹患重型 α地中海型(海洋性)贫血,则因为胎儿完全无法制造α血红
蛋白链,在子宫内即产生很严重的溶血,贫血以及组织缺氧;大约在怀孕20周
以后,会出现胎盘肥大,胎儿有肝脾肿大,腹水,胸腔积水以及全身皮肤水肿的
现象,形成所谓的「胎儿水肿」(hydrops fetalis).这种胎儿因为无法制造 α血
红蛋白链,所以γ血红蛋白链会自行结合为γ4的异常血红素,叫巴氏血红素(Hb
Bart's),罹患重型 α地中海型(海洋性)贫血的水肿胎儿,可能於妊娠末期在子
宫内死亡,或者出生后不久,即因肺部发育不良及严重贫血缺氧死亡;孕妇则常
出现子癫前症或子癫症.此外,由於胎盘极度肥大,易形成前置胎盘,造成产前
出血或产后出血,使不少孕妇因此实行剖腹产,子宫切除或需要大量输血,所以,
早期的产前诊断,相当重要!〈注六〉
B. β型地中海型贫血
全世界已知道的β型海洋性贫血基因突变型大约有200种之多,相当复杂.跟α
型海洋性贫血相比较,β型的基因大部份不是大段基因的缺失,而是少数几个或
单一核甘酸的突变所引起的.以中国人来说,常见的突变型分为下列四种:(1)
codon 41-42间四个核甘酸的缺失(-TCTT),因为掉了四个核甘酸,不是3的倍
数,所以造成后续DNA的frameshift(移码突变),而且在codon 59的地方形
成终止码(terminator),mRNA无法再接上氨基酸.(2) β基因第二个intron第
654核甘酸位置C→T突变,使得mRNA的剪裁(splicing)发生问题.(3) codon
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17处A→T突变,使得codon 17变为终止密码,mRNA无法再接上氨基酸.(4) β
基因上游-28位置A→G突变,影响到β基因的转录(transcription).这四种突
变占了中国人β地中海型贫血基因型的90%左右.其余的包括:血红素E症,Aγδβ
基因的大段缺失,codon 71-72间插入A,β基因的第一个intron第五个核甘酸
G→C突变等.〈注七〉而一般所说的重症海洋性贫血就是指「β重型海利氏贫
血,是β血红蛋洋性贫血」,它又叫做库白链合成严重的不足.刚出生的婴儿体
内以「胎儿血红素F」为主,出生时婴儿是正常的,没有任何的症状;但是渐渐
地到了三到六个月大时,「胎儿血红素F」大部份要由「成人血红素」取代时,
这时候因为β血红蛋白链不够,没有办法合成「成人血红素」情况产生,因此会
有脸色苍白,食欲不振,活力变差…等贫血的症状产生.「胎儿血红素F」只适
合在母体内的胎儿使用,但是由於氧气交换的功能不比「成人血红素」灵活,所
以如果一直持续使用胎儿血红素,就会造成组织细胞缺氧的状态.这一类海洋性
贫血儿童,因为身体内不能制造足够的β血红蛋白链,所以他们需要一辈子定期
的输血和接受一些药物治疗,长期的输血会造成体内铁质的沉积,导致体内器官
的纤维维化,逐渐丧失功能,最后病患常因心脏衰竭而在十几岁即死亡.另一方
面,由於长期输血,容易引起病毒的感染,例如B型,C型,D型肝炎,和爱滋
病等.为了克服铁质沉淀所引起的问题,近年来我国引进了皮下注射排铁剂的疗
法,每天注射8小时以上,每星期要打5-6天.虽然最近有一种可随身携带的小
型连续注射器,患者在打药的时候,一般活动可以照常进行.然而不管是输血或
打排铁剂,基本上都不是根本的治疗,真正要根治这种疾病,需要骨髓移植.我
国目前在骨髓移植的成功率大约在60%,其余40%的失败者可能因并发症死亡,
或者回复原来长期输血打排铁剂的状况.〈注八〉
三,地中海型贫血的症状
一般来说,如果夫妇俩都不是地中海型贫血基因携带者,他们的下一代将不会有
这种基因.若夫妇中仅有一方是基因携带者,约有50%的机率生下同是基因携带
者的孩子.但两名属同一类型的轻型地中海贫血症患者结合,便有机会生下重型
地中海贫血的下一代!也就是说,他们所生的婴儿会有25%的机会成为重型的地
中海贫血症患者;50%机会成为轻型的地中海贫血症患者(基因携带者),和25%
的机会完全正常.〈注九〉
罹患地中海型贫血会产生下列的症状:
01.颜面骨骼-库里氏脸型
由於处於长期贫血缺氧的状态,刺激骨髓过度造血以作为代偿作用,长期下来会
有额头突出,上颚骨外突使门牙外露形成暴牙,咬合不正,两眼的眼距增加,鼻
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梁塌陷等,此被称作「库里氏脸型」〈注十〉
02.脾脏肿大
海洋性贫血患者所制造的红血球大都不正常,它们会黏在脾脏内,脾脏需要代谢
破坏掉这些有缺陷的的红血球,当破坏过多的红血球,脾脏会肿大,使得腹部变
大.另外当骨髓过度造血仍然无法改善贫血状态时,会有脾脏肿大发生,主要用
来作为造血.〈注十一〉
03.血液—贫血
因为血红素的形成不良,有严重的贫血现象产生,有脸色及唇色发白,容易疲倦,
胃口不好等症状,长期下来会影响生长发育.〈注十二〉
04.全身骨骼—骨髓腔扩大
因为制造红血球的骨髓在骨头所占的空间会愈来愈大以便制造红血球,但是所制
作出来的红血球是无用的,因为缺乏血红素.长期骨髓过度造血会使得骨骼愈变
愈薄,常会发生骨折等并发症.〈注十三〉
四,地中海型贫血治疗方法
目前治疗重症海洋性贫血方法有输血治疗,排铁剂治疗,脾脏切除术,骨髓与脐
带血移植治疗等方面.
01.输血治疗
所谓的输血是指输入异体的红血球,而不是全血,因为重症海洋性贫血不能制造
正常且足够量的红血球,但是其他的血球(例如:白血球及血小板)及血浆成份
是正常的.输血是让患者的血红素保持正常范围内,也就是血红素要在12g/dl
以上;如此一来,患者的肝脏,脾脏才不会为了要造血而有肝肿大的现象,而且
让骨髓休息不再过度造血而撑大骨头,导致骨头变形,这样脸型看起来会更正常
人一样,另外其他的好处有:减少心脏的负担,减少肠胃道对铁吸收,能有正常
的生长及发育.输入重度海洋性贫血患者体内的异体红血球约循环30~40天后就
会被代谢破坏掉,因此患者约2~4周需要定期输血一次.输血治疗时要注意是否
有不舒服的现象产生,例如:发烧,发冷,恶心呕吐,皮肤痒,皮肤出现红疹子,
呼吸困难…等时要立刻告诉护士小姐,以作立即性的处理.〈注十四〉
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02.排铁剂治疗
对於重症海性贫血的患者来说,铁质沉积是最可怕的敌人.因为输血的同时也会
输入过量的铁质,人体没有排除铁质的器官,所以这一些铁质会到处散布,沉积
在心脏,肝脏,胰脏,及内分泌…等器官内造成可怕的并发症,如果患者只靠输
血治疗,寿命通常只有十多岁.如果要避免铁质沉积,唯一的方法是注射排铁剂.
排铁剂能将体内多余的铁质自肠胃道及尿液中排除.目前常使用的排铁药物称作
DFO(desferrioxamine, ODesferal),是由一种具有吸附铁质的物质,但只适合皮
下或静脉持续注射,而且是必须长时间的注射才会有效果.有效的排铁计划是每
周至少要5至7天,持续性的皮下或静脉注射8-12小时.有效的排铁剂注射会
使小便颜色呈现橙红色.通常在3至5岁时或血铁蛋白值於1000ng/ml以上时才
开始DFO治疗.十岁以前就开始注射排铁剂,会有较少机会发生心脏疾病.DFO
对部份患者会有视力减退,视野变窄,高频率听力丧失,呼吸急促,肾功能障碍
等副作用,但发生这些症状的机会不高,如果发生了,DFO剂量降低或停药都
可让这些症状消失.DFO保存方法是要避免阳光直接照射及太热曝晒.除了注
射的排铁剂外,最近有口服的排铁剂L1,副作用包括白血球减少而导致感染败
血症的危险性,所以还没有通过药物食品管理局核准.〈注十五〉
03.脾脏切除术
正常脾脏的工作是在将血液循环中老旧的红血球破坏掉,但是当脾脏的功能过於
活跃的时候就会破坏新的红血球,最后还会把白血球及血小板也一起破坏了,这
种现象叫做「脾脏功能亢进」,此时必须要将脾脏切除了.脾脏切除术后可以减
少对输血的需要量及输血的次数.脾脏的另一个工作是帮助身体对抗细菌的,如
果没有脾脏时,一旦有细菌侵犯 (例如:肺炎双球菌,B型感冒嗜血杆菌,脑
膜炎球菌等病菌感染)身体时会造成很严重的感染,所以在脾脏切除术前,需接
受肺炎双球菌,B型感冒嗜血杆菌等疫苗注射.在切除脾脏之后如果有不明原因
的发烧现象时要看医师治疗.〈注十六〉
04.骨髓与脐带血移植
把正常人的骨髓移植给不能制造正常红血球的重症海洋性贫血,就可以解决严重
的贫血问题,也就是不需要常常输血及注射排铁剂了.
骨髓移植治疗的做法是先用大量的化学治疗或放射线治疗把患者骨髓的造血功
能破坏掉,再将正常人的骨髓中的造血细胞利用像输血的方法移植到患者体内,
这些造血细胞就可以在骨髓内生长繁殖,建立新的造血细胞及免疫系统.但是骨
髓移植仍面临一些问题:
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A.费用昂贵:一次移植费用超过一百万.
B.适当的骨髓捐赠者难找:如果要移植成功,重症海洋性贫血患者与骨髓捐赠者
的组织分型(即「HLA」)必须完全配合.「HLA」是由父母亲遗传的,因此
在自己兄弟姊妹中比较容易找到完全配合的骨髓,机会大约有四分之一(百
分之二十五).如果在患者的兄弟姊妹中找不到完全配合的「HLA」,就必须
寻找非血缘关系的骨髓捐赠者,但是完全配合的HLA的机会就只有五千分之
一了.
C.感染机率会提高:不管骨髓捐赠者是否有血缘关系,仍然会有排斥现象发生,
所以为了避免排斥,在移植之前患者要接受高剂量的化学治疗,在移植之后
需要服用免疫抑制剂,所以感染机会提高了.
D.成功率有限:如果及早进行移植可以有大於90%的成功率,如果太慢进行只有
50~-60%成功率,因为疾病过程中的并发症如铁质沉积,脾脏肿大等已造成伤
害,患者宜及早接受移植,以免并发症已形成,影响移植的效果.需要注意
的是骨髓移植能根治患者的造血功能,但对於患者本身有问题的基因遗传是
没有办法矫正的,所以在日后结婚时仍需要作优生学谘询.〈注十七〉
05.新的技术
最近香港引进了一个新的技术,以减少因经常输血而引致的铁沉殿问题.除了每
晚病者需要注射去铁胺减少身体内的铁质外,利用一种名为细胞分离机的仪器去
协助输血也是甚为有效的.它的原理是利用「年轻」的红细胞和「年老」的红细
胞在物理学上的差异,以鉴别离心的方法将它们分开,旧细胞加以摒弃,新细胞
输回体内,从而减少体内因破坏旧细胞而引致的铁沉淀,减轻主要器官的铁积
聚,延迟严重血色素沉殿的病变.
比较幸运的病者可以用骨髓移植的方法来治疗此病,得到完全痊愈的结果.但用
此法治疗需要有一个与病者的组织抗原完全吻合的兄弟姊妹作为捐骨髓者,故并
不是每个患者都可以接受此种治疗,但对那些有适合的捐骨髓者而言,治愈的机
会很高,愈后不用再接受输血,可以过一些与普通人无异的生活.
展望将来,最理想的当然是基因治疗法,将正常的血红蛋白链合成的基因利用特
殊的方法注入病者的干细胞内,然后经过培植,再注入病者的身体.这些经过改
良的骨髓细胞有制造正常血红蛋白的功能,故病者将会能够过著与普通人无异的
生活.这种技术现在已经在试验阶段,在不久的将来将会为病者服务,带给他们
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一个新的希望.〈注十八〉
参●结论
海洋性贫血除好发於地中海沿岸地区居民外,也常见於非洲人和亚洲人.据估计
全世界人口的3%,即约有一亿五千万人为海洋性贫血带因者,可说是人类常见
的单一基因遗传疾病.大陆西南和东南沿海以及台湾,东南亚一带为海洋性贫血
相当盛行的区域,因此海洋性贫血的带因率也不低.据估计,台湾民众中有大约
有6%为某种海洋性贫血的带因者.此外,近年来,台湾引进之外劳及外籍新娘
多来自海洋性贫血盛行的东南亚.因此在遗传谘询及产前诊断方面是非常重要的
疾病.纵使,现在的生物科技的发展已经有了很大的进步,但若要达到真正的杜
绝,就必须做好产前诊断.因为,只要是重型患者,不论为甲型或乙型,都会危
及孕妇或胎儿之生命及健康,对家庭,社会而言,都是很大的心理,经济负担,
因此,孕妇接受地中海型贫血带因者的筛检,是十分重要的.
肆●引注资料
注一,谭健民.「婚前必要筛检的遗传性疾病—地中海型贫血」.2002/11/07.
KingNet国家网路医院.2004/9/25,取自:
注二,同注一.
注三,「认识海洋性贫血」.2002/1.台湾海洋性贫血协会.2004/9/26,取自:
注四,同注四.
注五,柯沧铭.海洋性贫血与血红蛋白基因简介.基因飞跃科技有限公司.
2004/9/16,取自:
注六,「地中海型(海洋性)贫血筛检医师篇」.无日期.行政院卫生署国民健康
局健康九九-卫生教育网站.2004/9/20,取自:
注七,同注五.
注八,同注三.
注九,伊莉沙白.「华裔高风险群地中海贫血症都是基因惹的祸」.2004/8/24
.ChinaPress.Com/副刊新派.2004/9/12,取自:
注十,同注三.
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注十一,同注三.
注十二,同注三.
注十三,同注三.
注十四,同注三.
注十五,同注三.
注十六,同注三.
注十七,同注三.
注十八,「血液疾病贫血」.1999/9/24.今日健康医疗大百科.2004/9/18,取自:
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壹●前言
近年来,由於生物科技以及遗传工程技术的发展,在医学方面,应用於疾病的诊
断,预防以及治疗等,有关染色体基因的解读也正加速进行,未来在医学上的应
用将会更广泛.但在这之前,遗传疾病却是许多人的梦魇.由於遗传学的发展,
人类已知许多种由DNA突变所导致的疾病--遗传疾病.遗传疾病可分为两大
类,一种是全由遗传因素所引起,如唐氏症,血友病,地中海型贫血等;另一种
是受基因和环境共同作用所引起,如高血压,成年型糖尿病.而本文所探讨的主
体—地中海型贫血,就是一种遗传性的血液疾病.由於它是隐性的遗传疾病,大
部分的患者都不知道自己有这方面的疾病,但若是父母皆为地中海型的隐性基因
的同型带原者,生下的小孩很可能会成为重度地中海型贫血的患者.究竟它是怎
样的疾病 有何症状 对生活会有怎样的影响 这些都是笔者所探讨的重点.
贰●正文
一,何谓地中海型贫血
「地中海型贫血」罹患者因早先常出现於地中海地区而得名,其又称为「海洋性
贫血」.地中海型贫血是一种血红素制造不当,而导致血红素不足的遗传性溶血
性贫血的疾病.根据流行病学的探讨,发现「地中海型贫血」罹患者亦常发现於
地中海以外的区域,如东南亚以及非洲等地区,事实上,「地中海型贫血」是一
种在新生儿就必需要考虑筛检的遗传性贫血疾病,其属於单一基因「自体隐性」
的遗传性疾病.根据统计,得知台湾地区的「地中海型贫血」带因者约占总人口
的百分之四至六左右.
由血液科生理病理学的研究,得知正常血红素是由4条血红素多肽链组成,其中
包括两条α链及两条β链,构造型式为一比一的均衡分配(即α2β2).在胎儿
形成中,假若其中的血红素多肽链制造不足,或血红素多肽链相对的过剩,而使
得多余的血红素多肽链沈淀在红血球的表面,则会使得红血球易遭受到破坏,以
致於产生溶血而导致贫血的病症.
倘若其中α链产生不足或完全无法产生,在临床上即称为甲型海洋性贫血(α
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thalassemia);反之,当所合成的β链缺乏或不足时,则称之为乙型海洋性贫血
(β thalassemia).根据流行病学的探讨,发现「甲型地中海型贫血」在非洲裔
美国人的发生率不到2%(而在台湾地区则约有5%~6%),其在东南亚地区的流
行率较高;但「乙型海洋性贫血」常见於地中海,中东,印度甚至少数的东南亚
罹患者(在台湾地区则仅占1%).
事实上,地中海型贫血主要是由於红血球本身的血红素球蛋白中的多肽链发生异
常,并造成红血球型态变异以及其中的血红素制造不足,而呈现特有的贫血症
状;此外,在临床上「地中海型贫血」又称为「低血色性小细胞性贫血」,因罹
患者的周边血液抹片检查所呈现的血液图像,发现其中的红血球本身体积较正常
人为小,而且颜色亦较淡,但在临床上的「缺铁性贫血」罹患者中的红血球,亦
会呈现相类似的血液抹片图像;因此,在临床上必需要先与「缺铁性贫血」做一
番鉴别诊断.〈注一〉
二,地中海型贫血的分类
「地中海型贫血」根据罹患者血红素浓度又可分成重度,中度以及轻度三大类.
01.轻型地中海型贫血
大部份带因者是没有任何的症状,只有少部份人有轻微贫血,是不需要接受治
疗.患者的身体携带著海洋性贫血的基因,所以又叫做「海洋性贫血基因携带者」
简称「带因者」.在临床上通常只呈现轻度的贫血表徵,而周边血液中的红血球
前驱细胞(即网状细胞含量较低),而其血红素通常维持在10g/dl上下,因此,
终其一生都无任何贫血的临床症状及表徵.〈注二〉根据估计在台湾地区带因者
的人数约在150万人,平均每14个人至15个人之中会有1个带因者,为了避免
重症海洋性贫血的小孩出生,非常需要在往后结婚时作优生学谘询.带因者可以
经由血液检查得知自己是否带有这种遗传基因.〈注三〉
02.中型地中海型贫血
又称为「血红素H病」,正常情况下是4个α基因,但是这一类的贫血是少了3
个α基因形成血红素H.有不同程度的贫血现象,血红素值保持在7~10g/dl的之
间,偶而仍然需要输血治疗.〈注四〉
03.重型地中海型贫血
「重型地中海型贫血」又可分为α型地中海型贫血和β型地中海型贫血,分述如
浅探遗传性疾病—地中海型贫血
4 / 10
下:
A. α型地中海型贫血
正常人每个细胞的四个α基因可以αα/αα表示,其中α2基因制造α链的功能比
起α1基因较多,但相差不大,因此通常视为机能相同的四个基因.由於α基因
的重复(duplication),两个α基因的构造非常类似,基因两侧的核酸序列也有
一些相似的结构(homologous region),因此在DNA复制时易於配对错误
(mispairing),造成α基因群容易产生基因缺失(gene deletion)的现象.除此
之外,α基因也会产生非缺失型的突变(nondeletional mutation);基因虽然存在,
然而却丧失功能.例如:Quong Sze突变型的α基因(Hb Quong Sze)是在α基
因的第125 codon由CTG突变为CCG,使得带入的氨基酸由leucine变为proline,
此一异常α链极不稳定,很快就被破坏掉,因此如同没有α链的制造.另一种中
国人常见的非缺失型突变为Constant Spring型,α2基因上也有单一核甘酸的突
变,在终止密码(termination codon)处由UAG突变为CAG,因此,α链的长度
多了31氨基酸,变得极不稳定,很容易被分解掉,而形成α型海洋性贫血.〈注
五〉
胎儿如罹患重型 α地中海型(海洋性)贫血,则因为胎儿完全无法制造α血红
蛋白链,在子宫内即产生很严重的溶血,贫血以及组织缺氧;大约在怀孕20周
以后,会出现胎盘肥大,胎儿有肝脾肿大,腹水,胸腔积水以及全身皮肤水肿的
现象,形成所谓的「胎儿水肿」(hydrops fetalis).这种胎儿因为无法制造 α血
红蛋白链,所以γ血红蛋白链会自行结合为γ4的异常血红素,叫巴氏血红素(Hb
Bart's),罹患重型 α地中海型(海洋性)贫血的水肿胎儿,可能於妊娠末期在子
宫内死亡,或者出生后不久,即因肺部发育不良及严重贫血缺氧死亡;孕妇则常
出现子癫前症或子癫症.此外,由於胎盘极度肥大,易形成前置胎盘,造成产前
出血或产后出血,使不少孕妇因此实行剖腹产,子宫切除或需要大量输血,所以,
早期的产前诊断,相当重要!〈注六〉
B. β型地中海型贫血
全世界已知道的β型海洋性贫血基因突变型大约有200种之多,相当复杂.跟α
型海洋性贫血相比较,β型的基因大部份不是大段基因的缺失,而是少数几个或
单一核甘酸的突变所引起的.以中国人来说,常见的突变型分为下列四种:(1)
codon 41-42间四个核甘酸的缺失(-TCTT),因为掉了四个核甘酸,不是3的倍
数,所以造成后续DNA的frameshift(移码突变),而且在codon 59的地方形
成终止码(terminator),mRNA无法再接上氨基酸.(2) β基因第二个intron第
654核甘酸位置C→T突变,使得mRNA的剪裁(splicing)发生问题.(3) codon
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17处A→T突变,使得codon 17变为终止密码,mRNA无法再接上氨基酸.(4) β
基因上游-28位置A→G突变,影响到β基因的转录(transcription).这四种突
变占了中国人β地中海型贫血基因型的90%左右.其余的包括:血红素E症,Aγδβ
基因的大段缺失,codon 71-72间插入A,β基因的第一个intron第五个核甘酸
G→C突变等.〈注七〉而一般所说的重症海洋性贫血就是指「β重型海利氏贫
血,是β血红蛋洋性贫血」,它又叫做库白链合成严重的不足.刚出生的婴儿体
内以「胎儿血红素F」为主,出生时婴儿是正常的,没有任何的症状;但是渐渐
地到了三到六个月大时,「胎儿血红素F」大部份要由「成人血红素」取代时,
这时候因为β血红蛋白链不够,没有办法合成「成人血红素」情况产生,因此会
有脸色苍白,食欲不振,活力变差…等贫血的症状产生.「胎儿血红素F」只适
合在母体内的胎儿使用,但是由於氧气交换的功能不比「成人血红素」灵活,所
以如果一直持续使用胎儿血红素,就会造成组织细胞缺氧的状态.这一类海洋性
贫血儿童,因为身体内不能制造足够的β血红蛋白链,所以他们需要一辈子定期
的输血和接受一些药物治疗,长期的输血会造成体内铁质的沉积,导致体内器官
的纤维维化,逐渐丧失功能,最后病患常因心脏衰竭而在十几岁即死亡.另一方
面,由於长期输血,容易引起病毒的感染,例如B型,C型,D型肝炎,和爱滋
病等.为了克服铁质沉淀所引起的问题,近年来我国引进了皮下注射排铁剂的疗
法,每天注射8小时以上,每星期要打5-6天.虽然最近有一种可随身携带的小
型连续注射器,患者在打药的时候,一般活动可以照常进行.然而不管是输血或
打排铁剂,基本上都不是根本的治疗,真正要根治这种疾病,需要骨髓移植.我
国目前在骨髓移植的成功率大约在60%,其余40%的失败者可能因并发症死亡,
或者回复原来长期输血打排铁剂的状况.〈注八〉
三,地中海型贫血的症状
一般来说,如果夫妇俩都不是地中海型贫血基因携带者,他们的下一代将不会有
这种基因.若夫妇中仅有一方是基因携带者,约有50%的机率生下同是基因携带
者的孩子.但两名属同一类型的轻型地中海贫血症患者结合,便有机会生下重型
地中海贫血的下一代!也就是说,他们所生的婴儿会有25%的机会成为重型的地
中海贫血症患者;50%机会成为轻型的地中海贫血症患者(基因携带者),和25%
的机会完全正常.〈注九〉
罹患地中海型贫血会产生下列的症状:
01.颜面骨骼-库里氏脸型
由於处於长期贫血缺氧的状态,刺激骨髓过度造血以作为代偿作用,长期下来会
有额头突出,上颚骨外突使门牙外露形成暴牙,咬合不正,两眼的眼距增加,鼻
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梁塌陷等,此被称作「库里氏脸型」〈注十〉
02.脾脏肿大
海洋性贫血患者所制造的红血球大都不正常,它们会黏在脾脏内,脾脏需要代谢
破坏掉这些有缺陷的的红血球,当破坏过多的红血球,脾脏会肿大,使得腹部变
大.另外当骨髓过度造血仍然无法改善贫血状态时,会有脾脏肿大发生,主要用
来作为造血.〈注十一〉
03.血液—贫血
因为血红素的形成不良,有严重的贫血现象产生,有脸色及唇色发白,容易疲倦,
胃口不好等症状,长期下来会影响生长发育.〈注十二〉
04.全身骨骼—骨髓腔扩大
因为制造红血球的骨髓在骨头所占的空间会愈来愈大以便制造红血球,但是所制
作出来的红血球是无用的,因为缺乏血红素.长期骨髓过度造血会使得骨骼愈变
愈薄,常会发生骨折等并发症.〈注十三〉
四,地中海型贫血治疗方法
目前治疗重症海洋性贫血方法有输血治疗,排铁剂治疗,脾脏切除术,骨髓与脐
带血移植治疗等方面.
01.输血治疗
所谓的输血是指输入异体的红血球,而不是全血,因为重症海洋性贫血不能制造
正常且足够量的红血球,但是其他的血球(例如:白血球及血小板)及血浆成份
是正常的.输血是让患者的血红素保持正常范围内,也就是血红素要在12g/dl
以上;如此一来,患者的肝脏,脾脏才不会为了要造血而有肝肿大的现象,而且
让骨髓休息不再过度造血而撑大骨头,导致骨头变形,这样脸型看起来会更正常
人一样,另外其他的好处有:减少心脏的负担,减少肠胃道对铁吸收,能有正常
的生长及发育.输入重度海洋性贫血患者体内的异体红血球约循环30~40天后就
会被代谢破坏掉,因此患者约2~4周需要定期输血一次.输血治疗时要注意是否
有不舒服的现象产生,例如:发烧,发冷,恶心呕吐,皮肤痒,皮肤出现红疹子,
呼吸困难…等时要立刻告诉护士小姐,以作立即性的处理.〈注十四〉
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02.排铁剂治疗
对於重症海性贫血的患者来说,铁质沉积是最可怕的敌人.因为输血的同时也会
输入过量的铁质,人体没有排除铁质的器官,所以这一些铁质会到处散布,沉积
在心脏,肝脏,胰脏,及内分泌…等器官内造成可怕的并发症,如果患者只靠输
血治疗,寿命通常只有十多岁.如果要避免铁质沉积,唯一的方法是注射排铁剂.
排铁剂能将体内多余的铁质自肠胃道及尿液中排除.目前常使用的排铁药物称作
DFO(desferrioxamine, ODesferal),是由一种具有吸附铁质的物质,但只适合皮
下或静脉持续注射,而且是必须长时间的注射才会有效果.有效的排铁计划是每
周至少要5至7天,持续性的皮下或静脉注射8-12小时.有效的排铁剂注射会
使小便颜色呈现橙红色.通常在3至5岁时或血铁蛋白值於1000ng/ml以上时才
开始DFO治疗.十岁以前就开始注射排铁剂,会有较少机会发生心脏疾病.DFO
对部份患者会有视力减退,视野变窄,高频率听力丧失,呼吸急促,肾功能障碍
等副作用,但发生这些症状的机会不高,如果发生了,DFO剂量降低或停药都
可让这些症状消失.DFO保存方法是要避免阳光直接照射及太热曝晒.除了注
射的排铁剂外,最近有口服的排铁剂L1,副作用包括白血球减少而导致感染败
血症的危险性,所以还没有通过药物食品管理局核准.〈注十五〉
03.脾脏切除术
正常脾脏的工作是在将血液循环中老旧的红血球破坏掉,但是当脾脏的功能过於
活跃的时候就会破坏新的红血球,最后还会把白血球及血小板也一起破坏了,这
种现象叫做「脾脏功能亢进」,此时必须要将脾脏切除了.脾脏切除术后可以减
少对输血的需要量及输血的次数.脾脏的另一个工作是帮助身体对抗细菌的,如
果没有脾脏时,一旦有细菌侵犯 (例如:肺炎双球菌,B型感冒嗜血杆菌,脑
膜炎球菌等病菌感染)身体时会造成很严重的感染,所以在脾脏切除术前,需接
受肺炎双球菌,B型感冒嗜血杆菌等疫苗注射.在切除脾脏之后如果有不明原因
的发烧现象时要看医师治疗.〈注十六〉
04.骨髓与脐带血移植
把正常人的骨髓移植给不能制造正常红血球的重症海洋性贫血,就可以解决严重
的贫血问题,也就是不需要常常输血及注射排铁剂了.
骨髓移植治疗的做法是先用大量的化学治疗或放射线治疗把患者骨髓的造血功
能破坏掉,再将正常人的骨髓中的造血细胞利用像输血的方法移植到患者体内,
这些造血细胞就可以在骨髓内生长繁殖,建立新的造血细胞及免疫系统.但是骨
髓移植仍面临一些问题:
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A.费用昂贵:一次移植费用超过一百万.
B.适当的骨髓捐赠者难找:如果要移植成功,重症海洋性贫血患者与骨髓捐赠者
的组织分型(即「HLA」)必须完全配合.「HLA」是由父母亲遗传的,因此
在自己兄弟姊妹中比较容易找到完全配合的骨髓,机会大约有四分之一(百
分之二十五).如果在患者的兄弟姊妹中找不到完全配合的「HLA」,就必须
寻找非血缘关系的骨髓捐赠者,但是完全配合的HLA的机会就只有五千分之
一了.
C.感染机率会提高:不管骨髓捐赠者是否有血缘关系,仍然会有排斥现象发生,
所以为了避免排斥,在移植之前患者要接受高剂量的化学治疗,在移植之后
需要服用免疫抑制剂,所以感染机会提高了.
D.成功率有限:如果及早进行移植可以有大於90%的成功率,如果太慢进行只有
50~-60%成功率,因为疾病过程中的并发症如铁质沉积,脾脏肿大等已造成伤
害,患者宜及早接受移植,以免并发症已形成,影响移植的效果.需要注意
的是骨髓移植能根治患者的造血功能,但对於患者本身有问题的基因遗传是
没有办法矫正的,所以在日后结婚时仍需要作优生学谘询.〈注十七〉
05.新的技术
最近香港引进了一个新的技术,以减少因经常输血而引致的铁沉殿问题.除了每
晚病者需要注射去铁胺减少身体内的铁质外,利用一种名为细胞分离机的仪器去
协助输血也是甚为有效的.它的原理是利用「年轻」的红细胞和「年老」的红细
胞在物理学上的差异,以鉴别离心的方法将它们分开,旧细胞加以摒弃,新细胞
输回体内,从而减少体内因破坏旧细胞而引致的铁沉淀,减轻主要器官的铁积
聚,延迟严重血色素沉殿的病变.
比较幸运的病者可以用骨髓移植的方法来治疗此病,得到完全痊愈的结果.但用
此法治疗需要有一个与病者的组织抗原完全吻合的兄弟姊妹作为捐骨髓者,故并
不是每个患者都可以接受此种治疗,但对那些有适合的捐骨髓者而言,治愈的机
会很高,愈后不用再接受输血,可以过一些与普通人无异的生活.
展望将来,最理想的当然是基因治疗法,将正常的血红蛋白链合成的基因利用特
殊的方法注入病者的干细胞内,然后经过培植,再注入病者的身体.这些经过改
良的骨髓细胞有制造正常血红蛋白的功能,故病者将会能够过著与普通人无异的
生活.这种技术现在已经在试验阶段,在不久的将来将会为病者服务,带给他们
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一个新的希望.〈注十八〉
参●结论
海洋性贫血除好发於地中海沿岸地区居民外,也常见於非洲人和亚洲人.据估计
全世界人口的3%,即约有一亿五千万人为海洋性贫血带因者,可说是人类常见
的单一基因遗传疾病.大陆西南和东南沿海以及台湾,东南亚一带为海洋性贫血
相当盛行的区域,因此海洋性贫血的带因率也不低.据估计,台湾民众中有大约
有6%为某种海洋性贫血的带因者.此外,近年来,台湾引进之外劳及外籍新娘
多来自海洋性贫血盛行的东南亚.因此在遗传谘询及产前诊断方面是非常重要的
疾病.纵使,现在的生物科技的发展已经有了很大的进步,但若要达到真正的杜
绝,就必须做好产前诊断.因为,只要是重型患者,不论为甲型或乙型,都会危
及孕妇或胎儿之生命及健康,对家庭,社会而言,都是很大的心理,经济负担,
因此,孕妇接受地中海型贫血带因者的筛检,是十分重要的.
肆●引注资料
注一,谭健民.「婚前必要筛检的遗传性疾病—地中海型贫血」.2002/11/07.
KingNet国家网路医院.2004/9/25,取自:
注二,同注一.
注三,「认识海洋性贫血」.2002/1.台湾海洋性贫血协会.2004/9/26,取自:
注四,同注四.
注五,柯沧铭.海洋性贫血与血红蛋白基因简介.基因飞跃科技有限公司.
2004/9/16,取自:
注六,「地中海型(海洋性)贫血筛检医师篇」.无日期.行政院卫生署国民健康
局健康九九-卫生教育网站.2004/9/20,取自:
注七,同注五.
注八,同注三.
注九,伊莉沙白.「华裔高风险群地中海贫血症都是基因惹的祸」.2004/8/24
.ChinaPress.Com/副刊新派.2004/9/12,取自:
注十,同注三.
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注十一,同注三.
注十二,同注三.
注十三,同注三.
注十四,同注三.
注十五,同注三.
注十六,同注三.
注十七,同注三.
注十八,「血液疾病贫血」.1999/9/24.今日健康医疗大百科.2004/9/18,取自:
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