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重笃副作用疾患别対応
重笃副作用疾患别対応マニュアル
无颗粒球症
(颗粒球减少症,好中球减少症)
平成19年6月
厚生労働省
1
本マニュアルの作成に当たっては,学术论文,各种ガイドライン,厚生
労働科学研究事业报告书,独立行政法人医薬品医疗机器総合机构の保健福
祉事业报告书等を参考に,厚生労働省の委托により,関系学会においてマ
ニュアル作成委员会を组织し,社団法人日本病院薬剤师会とともに议论を
重ねて作成されたマニュアル案をもとに,重笃副作用総合対策検讨会で検
讨され取りまとめられたものである.
○日本临床血液学会マニュアル作成委员会
池田 康夫 庆应义塾大学医学部长
朝仓 英策 金沢大学医学部附属病院高密度无菌治疗部准教授
冈本 真一郎 庆应义塾大学医学部内科准教授
小岛 势二 名古屋大学大学院医学系研究科小児科学教授
檀 和夫 日本医科大学第三内科教授
藤村 欣吾 広岛国际大学薬学部病态薬物治疗学讲座教授
森 眞由美 东京都保健医疗公社多摩北部医疗センター院长
矢野 尊启 国立病院机构东京医疗センター血液内科医长
和田 英夫 三重大学大学院医学系研究科病态解明学讲座
临床検査医学分野准教授
(敬称略)
○社団法人日本病院薬剤师会
饭久保 尚 东邦大学医疗センター大森病院薬剤部部长补佐
井尻 好雄 大阪薬科大学 临床薬剤学教室准教授
大嶋 繁 城西大学薬学部医薬品情报学教室准教授
小川 雅史 大阪大谷大学薬学部临床薬学教育研修センター
大浜 修 医疗法人医诚会都志见病院薬剤部长
笠原 英城 社会福祉法人恩赐财団済生会千叶県済生会习志野
病院副薬剤部长
小池 香代 名古屋市立大学病院薬剤部主干
后藤 伸之 名城大学薬学部医薬品情报学研究室教授
铃木 义彦 国立国际医疗センター薬剤部副薬剤部长
高柳 和伸 财団法人仓敷中央病院薬剤部
滨 敏弘 癌研究会有明病院薬剤部长
林 昌洋 国家公务员共済连合会虎の门病院薬剤部长
(敬称略)
2
○重笃副作用総合対策検讨会
饭岛 正文 昭和大学病院院长 医学部皮肤科教授
池田 康夫 庆应义塾大学医学部长
市川 高义 日本制薬工业协会医薬品评価委员会PMS部会
运営干事
犬伏 由利子 消费科学连合会副会长
岩田 诚 东京女子医科大学病院神経内科主任教授 医学部长
上田 志朗 千叶大学大学院薬学研究院医薬品情报学教授
笠原 忠 共立薬科大学薬学部生化学讲座教授
栗山 乔之 千叶大学医学研究院加齢呼吸器病态制御学教授
木下 胜之 社団法人日本医师会常任理事
戸田 刚太郎 财団法人船员保険会せんぽ东京高轮病院院长
山地 正克 财団法人日本医薬情报センター理事
林 昌洋 国家公务员共済连合会虎ノ门病院薬剤部长
※ 松本 和则 国际医疗福祉大学教授
森田 寛 お茶の水女子大学保健管理センター所长
※座长 (敬称略)
3
従来の安全対策は,个々の医薬品に着目し,医薬品毎に発生した副作用を収集 评価し,
临床现场に添付文书の改订等により注意唤起する「警报発信型」,「事后対応型」が中心であ
る.しかしながら,
① 副作用は,原疾患とは异なる臓器で発现することがあり得ること
② 重笃な副作用は一般に発生频度が低く,临床现场において医疗関系者が遭遇する机会
が少ないものもあること
などから,场合によっては副作用の発见が遅れ,重笃化することがある.
厚生労働省では,従来の安全対策に加え,医薬品の使用により発生する副作用疾患に着目
した対策整备を行うとともに,副作用発生机序解明研究等を推进することにより,「予测
予防型」の安全対策への転换を図ることを目的として,平成17年度から「重笃副作用総合
対策事业」をスタートしたところである.
本マニュアルは,本事业の第一段阶「早期発见 早期対応の整备」(4年计画)として,
重笃度等から判断して必要性の高いと考えられる副作用について,患者及び临床现场の医师,
薬剤师等が活用する治疗法,判别法等を包括的にまとめたものである.
本マニュアルの基本的な项目の记载内容は以下のとおり.ただし,対象とする副作用疾患
に応じて,マニュアルの记载项目は异なることに留意すること.
患者さんや患者の家族の方に知っておいて顶きたい副作用の概要,初期症状,早期発见
早期対応のポイントをできるだけわかりやすい言叶で记载した.
【早期発见と早期対応のポイント】
医师,薬剤师等の医疗関系者による副作用の早期発见 早期対応に资するため,ポイン
トになる初期症状や好発时期,医疗関系者の対応等について记载した.
【副作用の概要】
副作用の全体像について,症状,検査所见,病理组织所见,発生机序等の项目毎に整理
し记载した.
患者の皆様
医疗関系者の皆様
本マニュアルについて
记载事项の说明
4
【副作用の判别基准(判别方法)】
临床现场で遭遇した症状が副作用かどうかを判别(鉴别)するための基准(方法)を
记载した.
【判别が必要な疾患と判别方法】
当该副作用と类似の症状等を示す他の疾患や副作用の概要や判别(鉴别)方法につい
て记载した.
【治疗法】
副作用が発现した场合の対応として,主な治疗方法を记载した.
ただし,本マニュアルの记载内容に限らず,服薬を中止すべきか継続すべきかも含め
治疗法の选択については,个别事例において判断されるものである.
【典型的症例】
本マニュアルで绍介する副作用は,発生频度が低く,临床现场において経験のある医
师,薬剤师は少ないと考えられることから,典型的な症例について,可能な限り时间経
过がわかるように记载した.
【引用文献 参考资料】
当该副作用に関连する情报をさらに収集する场合の参考として,本マニュアル作成に
用いた引用文献や当该副作用に関する参考文献を列记した.
※ 医薬品の贩売名,添付文书の内容等を知りたい时は,このホームページにリンクしてい
る独立行政法人医薬品医疗机器総合机构の医薬品医疗机器情报提供ホームページの,「添
付文书情报」から検索することができます.
http://www.info.pmda.go.jp/
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を杀す重要な働きをする好中球(颗粒球)が著しく减ってしま
い,细菌に対する抵抗力が弱くなった状态のことです.甲状
こうじょう
腺
せん
机能
きのう
亢进症
こうしんしょう
の治疗に用いる抗甲状腺薬,心筋
しんきん
梗塞
こうそく
など虚血性
心疾患の治疗の后に血栓ができるのを予防するために用いら
れるチクロピジン,炎症性
えんしょうせい
肠
ちょう
疾患
しっかん
や関节リウマチの治疗に用
いられるサラゾスルファピリジン,その他消化性
しょうかせい
溃疡
かいよう
治疗
ちりょう
薬
やく
,
解热
げねつ
消炎
しょうえん
镇痛
ちんつう
薬
やく
,抗不整脉薬などの医薬品の服用によりみら
れることがあります.
无颗粒球症になると体内に入った细菌を杀すことができな
くなるため,かぜのような症状として「突然の高热」,「のどの
痛み」などの感染に伴う症状がみられます.
2.早期発见と早期対応のポイント
「突然の高热」,「さむけ」,「のどの痛み」といった症状が见
られた场合で医薬品を服用している场合には,放置せずに,た
だちに医师 薬剤师に连络してください.
医师,薬剤师から,无颗粒球症がおこる可能性のある医薬品
について说明を受けている方は,かぜ症状に気づいた场合でも,
薬局でかぜ薬を买って服用するのはさけて,必ず医师を受诊し
て下さい.
この副作用は,特に高齢の女性や肾臓の働きが低下している
方に起こる割合が高いと言われています.
无颗粒球症は,原因となる医薬品の服用开始后2～3ヵ月以
内に発症することが多いため,この期间に症状が出始めたら,
放置せずに,ただちに医疗机関を受诊し,诊察および血液検査
を受けることが勧められます.医薬品を中止して适切な治疗が
行われれば,通常1～3周间で,减少していた血球は回复して
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B.医疗関系者の皆様へ
はじめに:血液疾患に関するマニュアル活用に当たって
医薬品の副作用として発症する血液疾患は,血球と凝固の异常に大别される.血球异常は,
造血干细胞から成熟血球にいたる分化 増殖过程が,薬剤自体またはその代谢产物によって直
接障害される场合と,成熟血球が薬剤自体またはその代谢产物によって惹起される免疫学的机
序によって破壊される场合に分けることが出来る.いずれの场合も,结果は成熟血球の减少と
それに伴う症状(贫血,感染,出血)として认识される.また,血球异常には,血球の量的异常
だけではなく,薬剤による质的异常(=机能障害)という病态が含まれる.一方,医薬品による
凝固障害の病态は,凝固因子と抗凝固因子のアンバランスに伴う血栓形成とそれに伴う臓器症
状,线溶亢进あるいは血栓形成后の凝固因子消费に伴う出血に分けることできる.
このように,薬剤性の血液疾患は,贫血,感染症,出血,血栓症として认识されることがほ
とんどであるが,医薬品が血球 凝固异常を起こす机序は多岐に渡る.1 种类の医薬品が1つ
の血球 凝固异常を起こすとは限らず,中には同时に复数の异常を発症する可能性があること
も念头におく必要がある.
血液领域のマニュアルは,医薬品の副作用として発症する主要な血球 凝固异常として,再
生不良性贫血(泛血球减少症),薬剤性贫血,出血倾向,无颗粒球症(颗粒球减少症,好中球
减少症),血小板减少症,血栓症(血栓塞栓症,塞栓症,梗塞),播种性血管内凝固(全身性凝
固亢进障害,消费性凝固障害)を取り上げ,个々の病态に関するマニュアルで构成されている
が,同时に各々が相补的に机能するように构成されていることを理解して活用することが望ま
しい.
血球减少症を引き起こす频度が最も高い薬剤は抗がん剤である.しかし,一部の例外を除い
て,抗がん剤は用量依存性に造血干细胞/造血前駆细胞の分化/増殖を障害し血球减少を起こす
ので,抗がん剤を投与する场合は,血球减少の発症を想定して治疗计画が立てられることが基
本である.従って,原则として抗がん剤による血球减少に関する记载は割爱した.
重笃な血液疾患に関して,その発症が予测できれば理想的である.高脂血症や自己免疫疾患
などの基础疾患を认める场合には,ある程度薬剤に伴う血球 凝固异常の発症频度は高まるこ
とが知られ注意が唤起されるが,重笃な薬剤の血液毒性の発症频度は低く予测は多くの场合困
难である.しかし最近では,薬物代谢関连酵素活性の特殊な个人差(遗伝子多型)を调査する
ことなどにより,その予测が可能となりつつある.本マニュアルでは,可能であればこの点に
ついても简単に概说することとした.
9
1.早期発见と早期対応のポイント
(1)早期に认められる症状
発热は必発の初期症状であり,その他,悪寒,咽头痛が挙げられる.
(2)副作用の好発时期
原因となる医薬品服用后から无颗粒球症発症までの期间は,后述の発
症机序により异なる.
免疫学的机序による(アレルギー性):过去にその医薬品に感作され
ていれば1时间～1日以内,感作されていなければ抗体が产生さ
れるまでに1周间～10日を要する.この种类の医薬品には,抗甲
状腺薬のプロピルチオウラシルやアミノピリンなどがある.
直接骨髄造血细胞に対する毒性による(中毒性):発症までに数周间
を要する.この种类の医薬品には,クロルプロマジン,プロカイ
ンアミド,β-ラクタム系抗菌薬などがある.
(3)患者侧のリスク因子
高齢,女性,肾机能低下,自己免疫疾患の合并などの场合に発症频度
が高いことが指摘されており1),そのほかには明确ではないが遗伝的素
因(HLA型,薬物代谢酵素の遗伝子多型2,3))などが考えられている.
(4)投薬上のリスク因子
投与量に関しては,医薬品により异なり,例えば抗甲状腺薬では用量
非依存性で,サルファ剤(サラゾスルファピリジン)では用量依存性と
の报告がある.一方では,同じ医薬品でも报告により用量依存性,非依
存性の相反する报告もみられる4,5).
(5)患者若しくは家族等が早期に认识しうる症状(医疗関系者が早期に
认识しうる症状)
大事なことは,医疗関系者,患者若しくは家族等が,无颗粒球症を引
き起こす可能性のある医薬品を使用していることを常に认识している
ことである.
ほとんどの患者では,血液検査により无颗粒球症が指摘された时点で
无症状であるか,あるいは感染症状が出た时点で血液検査を行ってはじ
めて无颗粒球症であることが発见される.したがって,颗粒球が减少し
始めた时点での症状は通常なく,无颗粒球症を予测することは困难であ
る.
10
(6)早期発见に必要な検査と実施时期
以下のような医薬品では添付文书において,血液検査を求めており,
确実に実施する必要がある.これ以外の薬剤でも,无颗粒球症を起こす
ことが知られている薬剤を使用する场合には,适宜検査の実施が必要と
考えられる.
チクロピジン:「警告」の项に「投与开始后2か月间は原则として2
周に1回,血球算定(白血球分画を含む)を行うこと」
チアマゾール:「重要な基本的注意」の项に「少なくとも2か月间は,
原则として2周に1回,それ以降も定期的に白血球分画を含め
た血液検査を実施すること」
サラゾスルファピリジン:「重要な基本的注意」の项に「投与中は血
液学的検査を定期的に行うこと」6).
担当医として重要な事项は,以下の项目である.
1) 无颗粒球症を起こす可能性のある医薬品を処方していることを
认识すること
2) 无颗粒球症が発症する可能性の高い,投薬开始后2～3か月间は
定期的に血液検査を実施し,白血球数の减少倾向がみられたら厳重
に推移を観察する,あるいは医薬品の服用中止を指示すること
3) 当该医薬品の処方にあたっては患者に无颗粒球症を起こす可能
性があること,発热,咽头痛などの感染症状が出たら直ちに来院す
るよう说明すること 等
2.副作用の概要
无颗粒球症とは,他に原因がなく,疑わしい医薬品が最近投与され,
その医薬品の中止により颗粒球数の回复がみられるものを指す.临床検
査上は,颗粒球数が,ほぼ0あるいは500/μL以下で,基本的に赤血球
数および血小板数の减少はない.典型的な症状は発热および咽头痛の感
染症状であり,被疑薬を直ちに中止して感染症に対して适切な治疗を开
始しないと致死的となり得る.正确な発生频度は不明であるが,1.6か
ら2.5例/100万人/年との报告7)がある.
无颗粒球症の発生机序は大きく2つに分けられ,医薬品が好中球の细
胞膜に结合してハプテンとして働き抗好中球抗体の产生を引き起こす
免疫学的机序と,医薬品あるいはその代谢物が颗粒球系前駆细胞を直接
的に伤害する中毒性机序がある.
无颗粒球症の原因となり得る医薬品は后述のごとくきわめて多数に
11
のぼるが,抗甲状腺薬,チクロピジン,サラゾスルファピリジンなど频
度が高い医薬品以外にもH2ブロッカー,NSAIDs,抗不整脉薬,ACE
阻害薬などは重要であり知っておく必要がある.
(1)自覚的症状
前述のごとく,血液検査で无颗粒球症を指摘されるまでほとんどの患
者は无症状である.无颗粒球症発症后の典型的な症状は発热及び咽头痛
であるが,感染症の种类 部位によりそれぞれの感染症状をきたす.ま
た败血症に进展すると高热,悪寒戦栗,意识障害などの症状が见られる
こともある.
(2)他覚的症状(所见)
典型的な感染症は急性咽头扁桃炎であり,他覚的所见としては発热と
咽头扁桃の壊死性溃疡を认める.肺炎や败血症などに进展するとそれぞ
れの特徴的な所见を呈する.
(3)临床検査値
血液検査では白血球减少症を认め,特に白血球分画で颗粒球(杆状核
好中球+分叶核好中球)が著减している.
典型例では颗粒球绝対数はほぼ0であるが,定义上は颗粒球数500/
μL以下も无颗粒球症としている.末梢血涂抹标本では颗粒球をほとん
ど认めない.赤血球数および血小板数は通常正常値を示すが,原因医薬
品によっては泛血球减少倾向となる场合もある.骨髄所见は発症后の时
期により异なるが,颗粒球系の低形成と成熟障害を认めることが多い.
すなわち骨髄芽球,前骨髄球の増加があり,それ以降の成熟颗粒球系细
胞がみられず,一见,急性骨髄性白血病を思わせる像を呈することもあ
る.
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よそ245件にのぼる(医疗用医薬品集,日本医薬情报センター).
文献による无颗粒球症の発症频度(年间推定患者数)については,报
告毎に用いられている定义が一定していないこと,またすべてが报告さ
れているわけではないことなどから正确ではないが,1.6～2.5例/100
万人/年との报告がある7).
主な医薬品については,以下のとおりである.
チアマゾール,プロピルチオウラシルなどの抗甲状腺薬:
ほとんどの例では投与开始后3ヶ月以内に発症する.无颗粒球症
の発症频度は0.2～0.5%との报告がある.
サラゾスルファピリジン:
投与后3ヶ月以内に発症しているが,多くは6周以内に発症する.
无颗粒球症の発症频度は0.06～0.6%と报告されている.
チクロピジン:
投与后3ヶ月以内に発症するが,特に投与后3～4周以内のこと
が多い.无颗粒球症の発症频度は高く,约2.4%とされる8).
3.副作用の诊断基准(判别方法)
副作用としての无颗粒球症の定义は,抗肿疡薬の使用や他に原因が考
えられる场合(ビタミンB12欠乏,慢性肝疾患など)を除き,被疑薬が
最近投与されたものであり,その医薬品の中止により回复がみられるも
のである.さらに前述の临床検査値の项で述べたとおり,颗粒球数がほ
ぼ0あるいは500/μL以下で,基本的に赤血球数および血小板数の减少
のないものということになる.
4.判别が必要な疾患と判别方法
判别すべき疾患としては,感染症,pure white blood cell aplasia,慢
性特発性好中球减少症,骨髄异形成症候群(MDS)などがある.
好中球减少症をきたす感染症としては,肠チフス,赤痢,ブルセラ症
などの细菌感染症,カラ アザール,マラリアなど寄生虫疾患,リケッ
チア感染症,そしてHIV,EBV,CMV,A型肝炎ウイルスなどのウイル
ス感染症などがある.
pure white blood cell aplasiaは极めて稀な疾患であり,自己抗体が検
出される自己免疫疾患と考えられている.通常,原因となる医薬品投与
歴が无い.
慢性特発性好中球减少症は,慢性的に経过する良性の疾患であり重笃
な感染症は合并しない.
14
MDSは泛血球减少症,细胞形态异常,无効造血などを特徴とする疾
患群であるが,まれに好中球减少のみが発症する事もある.
5.治疗方法
医薬品による无颗粒球症の治疗で最も重要なことは①疑わしい医薬
品の即时服用中止であり,それと同时に②発热している场合には血液培
养を含めた细菌学的検査を行い,広域スペクトラムの抗菌薬を十分量用
いた感染症の治疗を直ちに开始する.好中球は被疑薬中止后1～3周で
回复するが,これには症例ごとの差がある.
颗粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の使用に関する検讨では,好中球
の回复が早まる,抗菌薬の使用量が减る,入院期间が短缩する,などが
みられ,本薬の使用が勧められるとする报告がある9,10).
6.典型的症例概要
典型的症例の具体例としてチアマゾールによる无颗粒球症の経过概
要を示す.本症例では,チアマゾール服用开始后14日～27日で无颗粒
球症が発症しているが,感染症状発现と同时に无颗粒球症が判明してい
る.チアマゾールは直ちに中止され,感染症に対する治疗とG-CSFの
投与が开始され,中止9日后に好中球の回复がみられている.
【症例】30歳代,女性
基础疾患:バセドウ病
临床経过
チアマゾール投与开始3日前:夏顷より颈部肿大を自覚したため外
来を受诊.TSH 0.03μU/mL未満,FT3 16.72 pg/mL,FT4 7.35
ng/dL,抗サイログロブリン抗体 23.7 U/mL,抗TPO抗体315
U/mL,TSHレセプター抗体 81.5%よりバセドウ病と诊断.白
血球数 7,200/μL,好中球 64.5%.
投与开始日:バセドウ病に対してチアマゾール15 mg/日,频脉に
対して塩酸プロプラノロール30 mg/日,皮肤掻痒症に対して
メキタジン6 mg/日の内服を开始.
投与14日目:TSH 0.03μU/mL未満,FT3 3.99 pg/mL,FT4 1.14
ng/dLと甲状腺机能亢进は改善.白血球数8,300/μL,好中球
53.4%.
投与27日目:昼顷より39℃台の発热が出现したため外来を受诊.
白血球数1,100/μLと减少を认めたため无颗粒球症を疑い入院.
15
チアマゾールを中止し,メロペネム0.5g×2,硫酸イセパマイ
シン400 mgの投与を开始.また,G-CSF 100 μg皮下注を开
始.
中止1日后:白血球数1,100/μL,好中球0%,CRP 9.2 mg/dL.
中止2日后:消化管杀菌のため硫酸ポリミキシンB 300万IU,フ
ルコナゾール100 mgの内服を开始.
中止4日后:CRP 14.53 mg/dLと上升.
中止5日后:白血球数1,100/μL,好中球0%と无颗粒球症の改善
なし.39℃台の発热も持続しており,クリンダマイシン600 mg
×2も并用.
中止9日后:白血球数1,700/μL,好中球25%と回复が始まる.
中止10日后:白血球数2,700/μL,好中球36%に回复し,メロペ
ネム,硫酸イセパマイシン,クリンダマイシン,硫酸ポリミキ
シンB,フルコナゾールを中止してレボフロキサシン300 mg
に変更.
中止12日后:白血球数5,900/μL,好中球54%と正常化.CRP 1.44
mg/dLに低下.
中止14日后:白血球数10,200/μLまで増加したためG-CSF注を
中止.CRP 0.46 mg/dLまで低下したため,レボフロキサシン
も中止.
中止26日后:白血球数4,600/μL,好中球41%と正常.
16
临床検査値
0
5
10
15
20
25
FT3(pg/ml)
FT4(ng/dl)
TSH(μU/ml)
FT3(pg/ml)16.32 3.99 6.6 20
FT4(ng/dl)7.35 1.14 1.07 17
TSH(μU/ml)0.03 0.03 0.03 0.03
投与
开始
3日
投与
14日
目
投与
27日
目(投
中止
1日
后
中止
5日
后
中止
7日
后
中止
9日
后
中止
10日
后
中止
12日
后
中止
14日
后
中止
19日
后
中止
23日
后
中止
26日
后
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
白血球数(/μl)
好中球(/μl)
白血球数(/μl)7200 8300 1100 1100 1100 1400 1700 2700 5900 102003600 108004600
好中球(/μl)4644 4432 0 0 425 972 3186 792 7808 1886
投与
开始
3日
投与
14日
目
投与
27日
目(投
中止
1日
后
中止
5日
后
中止
7日
后
中止
9日
后
中止
10日
后
中止
12日
后
中止
14日
后
中止
19日
后
中止
23日
后
中止
26日
后
G-CSF
17
7.その他,早期発见 早期対応に必要な事项
医薬品あるいは他の病态との相互作用に関しては,プロベネシドを
服用中のACE阻害薬11),インターフェロン并用中のACE阻害薬で多
い12),伝染性単核球症13),肾不全时11)に発症频度が高い,などの报
告が见られる.
8.引用文献 参考资料
1) Kaufman DW, Kelly JP, Levy M, Shapiro S.: Drug etiology of agranulocytosis: update
of the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Pharmacoepidem
Drug Safety., 2:S25 (1993)
2) Wadelius M, Stjernberg E, Wiholm BE, et al.: Polymorphisms of NAT2 in relation to
sulphasalazine-induced agranulocytosis. Pharmacogenetics., 10:35 (2000)
3) Mosyagin I, Dettling M, Roots I, et al.: Impact of myeloperoxidase and
NADPH-oxidase polymorphisms in drug-induced agranulocytosis. J Clin
Psychopharmacol., 24:613 (2004)
4) Cooper DS, Goldminz D, Levin A, et al.: Agranulocytosis associated with antithyroid
drugs: effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med., 98:26 (1983)
5) Tamai H, Takaichi Y, Morita T, et al.: Methimazole-induced agranulocytosis in
Japanese patients with Graves'' disease. Clin Endocrinol., 30:525 (1989)
6) (财)日本医薬情报センター编JAPIC 医疗用医薬品集 2006
7) van der Klauw MM, Goudsmit R, Halie MR, et al.: A population-based case-cohort
study of drug-associated agranulocytosis. Arch Intern Med.,159:369 (1999)
8) Bennett CI, Davidson CJ, Raishc DW, et al.: Thrombotic thrombocytopenic purpura
associated with ticlopidine in the setting of coronary artery stents and stroke
prevention. Arch Intern Med., 159:2524 (1999)
9) Andres E, Kurtz JE, Martine-Hunyadi C, et al.: Nonchemotherapy drug-induced
agranulocytosis in elderly patients: effects of granulocyte colony-stimulating factor.
Am J Med., 112:460 (2002)
10) Willfort A, Lorber C, Kapiotis S, et al.: Treatment of drug-induced agranulocytosis
with recombinant granulocyte colony-stimulating factor (rh G-CSF). Ann Hematol.,
66:241 (1993)
11) Sinhvi SM, Duchin KL, Willard DA, et al.: Renal handling of captopril: effect of
prpbenecid. Clin Pharmacol Ther., 32:182 (1982)
12) Casato M, Pucillo LP, Leoni M, et al.: Granulocytopenia after combined therapy with
interferon and angiotensin-converting enzyme inhibitors: Evidence for a synergistic
hematologic toxicity. Am J Med., 99:388 (1995)
18
13) Levy M, Kelly JP, Kaufman DW, et al.: Risk of agranulocytosis and aplastic anemia
in relation to history of infectious mononucleosis: a report from the international
agranulocytosis and aplastic anemia study. Ann Hematol., 67:187 (1993)
○参考资料
1) 森下玲児,内野治人,山岸司久:无颗粒球症患者についての全国アンケート调
査の集计报告 厚生省(当时)特定疾患特発性造血障害调査研究班 昭和54年
度研究业绩报告书: 39-48 (1980)
2)日本病院薬剤师会 编:重大な副作用回避のための服薬指导情报集(第1集),
薬业时报社 193-195(1997)
3)高桥隆一:薬剤による颗粒球减少症の発症の予测に関する研究报告(保健福祉
事业报告书)(平成5年度～平成7年度)
19
参考1 薬事法第77条の4の2に基づく副作用报告件数(医薬品别)
○注意事项
1)薬事法第77条の4の2の规定に基づき报告があったもののうち,报告の多い推
定原因医薬品(原则として上位10位)を列记したもの.
注)「件数」とは,报告された副作用の延べ数を集计したもの.例えば,1症例で肝障害及び肺障害が报告
された场合には,肝障害1件 肺障害1件として集计.また,复数の报告があった场合などでは,重复
してカウントしている场合があることから,件数がそのまま症例数にあたらないことに留意.
2)薬事法に基づく副作用报告は,医薬品の副作用によるものと疑われる症例を报告
するものであるが,医薬品との因果関系が认められないものや情报不足等により评
価できないものも幅広く报告されている.
3)报告件数の顺位については,各医薬品の贩売量が异なること,また使用法,使用
频度,并用医薬品,原疾患,合并症等が症例により异なるため,単纯に比较できな
いことに留意すること.
4)副作用名は,用语の统一のため,ICH国际医薬用语集日本语版(MedDRA/J)ver.
10.0に収载されている用语(Preferred Term:基本语)で表示している.
年度 副作用名 医薬品名 件数
チアマゾール 59
塩酸チクロピジン 27
ファモチジン 11
サラゾスルファピリジン 10
インターフェロン アルファ-2b 9
プロピルチオウラシル 7
インターフェロン アルファ-2b
(遗伝子组换え)
7
アロプリノール 7
塩酸リトドリン 6
塩酸アプリンジン 6
その他 191
无颗粒球症
合 计 340
塩酸イリノテカン 48
塩酸アムルビシン 21
メシル酸イマチニブ 18
ペグインターフェロン アルファ-
2a(遗伝子组换え)
12
カルボプラチン 10
ドセタキセル水和物 8
シスプラチン 8
メトトレキサート 7
平成16年度
(平成17年7月集计)
好中球减少症
フルオロウラシル 7
20
酒石酸ビノレルビン 6
その他 133
合 计 278
チアマゾール 20
カルバマゼピン 5
塩酸チクロピジン 4
ランソプラゾール 4
ファモチジン 4
プロピルチオウラシル 3
バルサルタン 3
テイコプラニン 3
半夏厚朴汤 2
エトポシド 2
その他 63
颗粒球减少症
合 计 113
オキサリプラチン 865
塩酸イリノテカン 23
ドセタキセル水和物 21
フルオロウラシル 17
塩酸ドキソルビシン 12
塩酸アムルビシン 10
シスプラチン 10
塩酸エピルビシン 9
ペグインターフェロン アルファ-
2a(遗伝子组换え)
8
レボホリナートカルシウム 7
その他 124
好中球减少症
合 计 1106
チアマゾール 56
塩酸チクロピジン 33
ファモチジン 7
サラゾスルファピリジン 7
ランソプラゾール 6
アロプリノール 6
インターフェロン アルファ-2b
(遗伝子组み换え)
6
塩酸リトドリン 4
メロペネム三水和物 4
プロピルチオウラシル 4
その他 114
平成17年度
(平成18年10月集
计)
无颗粒球症
合 计 247
21
塩酸チクロピジン 13
チアマゾール 10
レボフロキサシン 3
ラベプラゾールナトリウム 3
メトトレキサート 3
オメプラゾールナトリウム 3
塩酸リトドリン 2
ランソプラゾール 2
インターフェロン アルファ-2b
(遗伝子组み换え)
2
エダラボン 2
その他 67
颗粒球减少症
合 计 110
※ 医薬品の贩売名,添付文书の内容等を知りたい时は,このホームページにリンクしている独
立行政法人医薬品医疗机器総合机构の医薬品医疗机器情报提供ホームページの,「添付文书情
报」から検索することができます.
http://www.info.pmda.go.jp/
22
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LLT9 . (Lowest Level Term)
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Granulocytopenia severe
Granulocytopenia
PT9 n~. (Preferred Term)
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LLT9 . (Lowest Level Term)
! =5 &8 " Granulocytopenia neonatal
PT9 n~. (Preferred Term)
5 &8 Granulocyte count decreased
LLT9 . (Lowest Level Term)
‰* m
5 &8
Segmented cell decreased
Granulocyte count decreased
PT9 n~. (Preferred Term)
u5 &8 " Agranulocytosis
23
LLT9 . (Lowest Level Term)
Hb "
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Neutropenia malignant
Acute agranulocytosis
Agranulocytosis
Angina agranulocytic
PT9 n~. (Preferred Term)
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LLT9 . (Lowest Level Term)
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Kostmann''s syndrome
Infantile genetic agranulocytosis
PT9 n~. (Preferred Term)
b " Neutropenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
b "
b "
Hb "
Neutropenia
Neutropenia aggravated
Chronic neutropenia
PT9 n~. (Preferred Term)
b Neutrophil count decreased
LLT9 . (Lowest Level Term)
-b
b
b &
Blood neutrophil count decreased
Neutrophil count decreased
Absolute neutrophil count decreased
PT9 n~. (Preferred Term)
9 9 9òb CSF neutrophil count decreased
LLT9 . (Lowest Level Term)
9 9 9òb CSF neutrophil count decreased
PT9 n~. (Preferred Term)
b H 4 Neutropenic infection
LLT9 . (Lowest Level Term)
b H 4 Neutropenic infection
PT9 n~. (Preferred Term)
b H"(oe; Neutropenic colitis
LLT9 . (Lowest Level Term)
b H"(oe;
b H(oe;
Neutropenic colitis
Neutropenic enterocolitis
24
PT9 n~. (Preferred Term)
b H -" Neutropenic sepsis
LLT9 . (Lowest Level Term)
b H -" Neutropenic sepsis
PT9 n~. (Preferred Term)
)D :"Hb " Autoimmune neutropenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
)D :"Hb " Autoimmune neutropenia
PT9 n~. (Preferred Term)
! =b " Neutropenia neonatal
LLT9 . (Lowest Level Term)
1 H ! =b "
! =b "
Transient neonatal neutropenia
Neutropenia neonatal
PT9 n~. (Preferred Term)
$"''Hb " Idiopathic neutropenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
$"''Hb " Idiopathic neutropenia
PT9 n~. (Preferred Term)
"'' Hb " Febrile neutropenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
b H"''
"'' Hb "
Neutropenic fever
Febrile neutropenia
391305
·上一篇：治験薬副作用
·下一篇：effects(副作用)
重笃副作用疾患别対応マニュアル
无颗粒球症
(颗粒球减少症,好中球减少症)
平成19年6月
厚生労働省
1
本マニュアルの作成に当たっては,学术论文,各种ガイドライン,厚生
労働科学研究事业报告书,独立行政法人医薬品医疗机器総合机构の保健福
祉事业报告书等を参考に,厚生労働省の委托により,関系学会においてマ
ニュアル作成委员会を组织し,社団法人日本病院薬剤师会とともに议论を
重ねて作成されたマニュアル案をもとに,重笃副作用総合対策検讨会で検
讨され取りまとめられたものである.
○日本临床血液学会マニュアル作成委员会
池田 康夫 庆应义塾大学医学部长
朝仓 英策 金沢大学医学部附属病院高密度无菌治疗部准教授
冈本 真一郎 庆应义塾大学医学部内科准教授
小岛 势二 名古屋大学大学院医学系研究科小児科学教授
檀 和夫 日本医科大学第三内科教授
藤村 欣吾 広岛国际大学薬学部病态薬物治疗学讲座教授
森 眞由美 东京都保健医疗公社多摩北部医疗センター院长
矢野 尊启 国立病院机构东京医疗センター血液内科医长
和田 英夫 三重大学大学院医学系研究科病态解明学讲座
临床検査医学分野准教授
(敬称略)
○社団法人日本病院薬剤师会
饭久保 尚 东邦大学医疗センター大森病院薬剤部部长补佐
井尻 好雄 大阪薬科大学 临床薬剤学教室准教授
大嶋 繁 城西大学薬学部医薬品情报学教室准教授
小川 雅史 大阪大谷大学薬学部临床薬学教育研修センター
大浜 修 医疗法人医诚会都志见病院薬剤部长
笠原 英城 社会福祉法人恩赐财団済生会千叶県済生会习志野
病院副薬剤部长
小池 香代 名古屋市立大学病院薬剤部主干
后藤 伸之 名城大学薬学部医薬品情报学研究室教授
铃木 义彦 国立国际医疗センター薬剤部副薬剤部长
高柳 和伸 财団法人仓敷中央病院薬剤部
滨 敏弘 癌研究会有明病院薬剤部长
林 昌洋 国家公务员共済连合会虎の门病院薬剤部长
(敬称略)
2
○重笃副作用総合対策検讨会
饭岛 正文 昭和大学病院院长 医学部皮肤科教授
池田 康夫 庆应义塾大学医学部长
市川 高义 日本制薬工业协会医薬品评価委员会PMS部会
运営干事
犬伏 由利子 消费科学连合会副会长
岩田 诚 东京女子医科大学病院神経内科主任教授 医学部长
上田 志朗 千叶大学大学院薬学研究院医薬品情报学教授
笠原 忠 共立薬科大学薬学部生化学讲座教授
栗山 乔之 千叶大学医学研究院加齢呼吸器病态制御学教授
木下 胜之 社団法人日本医师会常任理事
戸田 刚太郎 财団法人船员保険会せんぽ东京高轮病院院长
山地 正克 财団法人日本医薬情报センター理事
林 昌洋 国家公务员共済连合会虎ノ门病院薬剤部长
※ 松本 和则 国际医疗福祉大学教授
森田 寛 お茶の水女子大学保健管理センター所长
※座长 (敬称略)
3
従来の安全対策は,个々の医薬品に着目し,医薬品毎に発生した副作用を収集 评価し,
临床现场に添付文书の改订等により注意唤起する「警报発信型」,「事后対応型」が中心であ
る.しかしながら,
① 副作用は,原疾患とは异なる臓器で発现することがあり得ること
② 重笃な副作用は一般に発生频度が低く,临床现场において医疗関系者が遭遇する机会
が少ないものもあること
などから,场合によっては副作用の発见が遅れ,重笃化することがある.
厚生労働省では,従来の安全対策に加え,医薬品の使用により発生する副作用疾患に着目
した対策整备を行うとともに,副作用発生机序解明研究等を推进することにより,「予测
予防型」の安全対策への転换を図ることを目的として,平成17年度から「重笃副作用総合
対策事业」をスタートしたところである.
本マニュアルは,本事业の第一段阶「早期発见 早期対応の整备」(4年计画)として,
重笃度等から判断して必要性の高いと考えられる副作用について,患者及び临床现场の医师,
薬剤师等が活用する治疗法,判别法等を包括的にまとめたものである.
本マニュアルの基本的な项目の记载内容は以下のとおり.ただし,対象とする副作用疾患
に応じて,マニュアルの记载项目は异なることに留意すること.
患者さんや患者の家族の方に知っておいて顶きたい副作用の概要,初期症状,早期発见
早期対応のポイントをできるだけわかりやすい言叶で记载した.
【早期発见と早期対応のポイント】
医师,薬剤师等の医疗関系者による副作用の早期発见 早期対応に资するため,ポイン
トになる初期症状や好発时期,医疗関系者の対応等について记载した.
【副作用の概要】
副作用の全体像について,症状,検査所见,病理组织所见,発生机序等の项目毎に整理
し记载した.
患者の皆様
医疗関系者の皆様
本マニュアルについて
记载事项の说明
4
【副作用の判别基准(判别方法)】
临床现场で遭遇した症状が副作用かどうかを判别(鉴别)するための基准(方法)を
记载した.
【判别が必要な疾患と判别方法】
当该副作用と类似の症状等を示す他の疾患や副作用の概要や判别(鉴别)方法につい
て记载した.
【治疗法】
副作用が発现した场合の対応として,主な治疗方法を记载した.
ただし,本マニュアルの记载内容に限らず,服薬を中止すべきか継続すべきかも含め
治疗法の选択については,个别事例において判断されるものである.
【典型的症例】
本マニュアルで绍介する副作用は,発生频度が低く,临床现场において経験のある医
师,薬剤师は少ないと考えられることから,典型的な症例について,可能な限り时间経
过がわかるように记载した.
【引用文献 参考资料】
当该副作用に関连する情报をさらに収集する场合の参考として,本マニュアル作成に
用いた引用文献や当该副作用に関する参考文献を列记した.
※ 医薬品の贩売名,添付文书の内容等を知りたい时は,このホームページにリンクしてい
る独立行政法人医薬品医疗机器総合机构の医薬品医疗机器情报提供ホームページの,「添
付文书情报」から検索することができます.
http://www.info.pmda.go.jp/
5
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6
を杀す重要な働きをする好中球(颗粒球)が著しく减ってしま
い,细菌に対する抵抗力が弱くなった状态のことです.甲状
こうじょう
腺
せん
机能
きのう
亢进症
こうしんしょう
の治疗に用いる抗甲状腺薬,心筋
しんきん
梗塞
こうそく
など虚血性
心疾患の治疗の后に血栓ができるのを予防するために用いら
れるチクロピジン,炎症性
えんしょうせい
肠
ちょう
疾患
しっかん
や関节リウマチの治疗に用
いられるサラゾスルファピリジン,その他消化性
しょうかせい
溃疡
かいよう
治疗
ちりょう
薬
やく
,
解热
げねつ
消炎
しょうえん
镇痛
ちんつう
薬
やく
,抗不整脉薬などの医薬品の服用によりみら
れることがあります.
无颗粒球症になると体内に入った细菌を杀すことができな
くなるため,かぜのような症状として「突然の高热」,「のどの
痛み」などの感染に伴う症状がみられます.
2.早期発见と早期対応のポイント
「突然の高热」,「さむけ」,「のどの痛み」といった症状が见
られた场合で医薬品を服用している场合には,放置せずに,た
だちに医师 薬剤师に连络してください.
医师,薬剤师から,无颗粒球症がおこる可能性のある医薬品
について说明を受けている方は,かぜ症状に気づいた场合でも,
薬局でかぜ薬を买って服用するのはさけて,必ず医师を受诊し
て下さい.
この副作用は,特に高齢の女性や肾臓の働きが低下している
方に起こる割合が高いと言われています.
无颗粒球症は,原因となる医薬品の服用开始后2～3ヵ月以
内に発症することが多いため,この期间に症状が出始めたら,
放置せずに,ただちに医疗机関を受诊し,诊察および血液検査
を受けることが勧められます.医薬品を中止して适切な治疗が
行われれば,通常1～3周间で,减少していた血球は回复して
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8
B.医疗関系者の皆様へ
はじめに:血液疾患に関するマニュアル活用に当たって
医薬品の副作用として発症する血液疾患は,血球と凝固の异常に大别される.血球异常は,
造血干细胞から成熟血球にいたる分化 増殖过程が,薬剤自体またはその代谢产物によって直
接障害される场合と,成熟血球が薬剤自体またはその代谢产物によって惹起される免疫学的机
序によって破壊される场合に分けることが出来る.いずれの场合も,结果は成熟血球の减少と
それに伴う症状(贫血,感染,出血)として认识される.また,血球异常には,血球の量的异常
だけではなく,薬剤による质的异常(=机能障害)という病态が含まれる.一方,医薬品による
凝固障害の病态は,凝固因子と抗凝固因子のアンバランスに伴う血栓形成とそれに伴う臓器症
状,线溶亢进あるいは血栓形成后の凝固因子消费に伴う出血に分けることできる.
このように,薬剤性の血液疾患は,贫血,感染症,出血,血栓症として认识されることがほ
とんどであるが,医薬品が血球 凝固异常を起こす机序は多岐に渡る.1 种类の医薬品が1つ
の血球 凝固异常を起こすとは限らず,中には同时に复数の异常を発症する可能性があること
も念头におく必要がある.
血液领域のマニュアルは,医薬品の副作用として発症する主要な血球 凝固异常として,再
生不良性贫血(泛血球减少症),薬剤性贫血,出血倾向,无颗粒球症(颗粒球减少症,好中球
减少症),血小板减少症,血栓症(血栓塞栓症,塞栓症,梗塞),播种性血管内凝固(全身性凝
固亢进障害,消费性凝固障害)を取り上げ,个々の病态に関するマニュアルで构成されている
が,同时に各々が相补的に机能するように构成されていることを理解して活用することが望ま
しい.
血球减少症を引き起こす频度が最も高い薬剤は抗がん剤である.しかし,一部の例外を除い
て,抗がん剤は用量依存性に造血干细胞/造血前駆细胞の分化/増殖を障害し血球减少を起こす
ので,抗がん剤を投与する场合は,血球减少の発症を想定して治疗计画が立てられることが基
本である.従って,原则として抗がん剤による血球减少に関する记载は割爱した.
重笃な血液疾患に関して,その発症が予测できれば理想的である.高脂血症や自己免疫疾患
などの基础疾患を认める场合には,ある程度薬剤に伴う血球 凝固异常の発症频度は高まるこ
とが知られ注意が唤起されるが,重笃な薬剤の血液毒性の発症频度は低く予测は多くの场合困
难である.しかし最近では,薬物代谢関连酵素活性の特殊な个人差(遗伝子多型)を调査する
ことなどにより,その予测が可能となりつつある.本マニュアルでは,可能であればこの点に
ついても简単に概说することとした.
9
1.早期発见と早期対応のポイント
(1)早期に认められる症状
発热は必発の初期症状であり,その他,悪寒,咽头痛が挙げられる.
(2)副作用の好発时期
原因となる医薬品服用后から无颗粒球症発症までの期间は,后述の発
症机序により异なる.
免疫学的机序による(アレルギー性):过去にその医薬品に感作され
ていれば1时间～1日以内,感作されていなければ抗体が产生さ
れるまでに1周间～10日を要する.この种类の医薬品には,抗甲
状腺薬のプロピルチオウラシルやアミノピリンなどがある.
直接骨髄造血细胞に対する毒性による(中毒性):発症までに数周间
を要する.この种类の医薬品には,クロルプロマジン,プロカイ
ンアミド,β-ラクタム系抗菌薬などがある.
(3)患者侧のリスク因子
高齢,女性,肾机能低下,自己免疫疾患の合并などの场合に発症频度
が高いことが指摘されており1),そのほかには明确ではないが遗伝的素
因(HLA型,薬物代谢酵素の遗伝子多型2,3))などが考えられている.
(4)投薬上のリスク因子
投与量に関しては,医薬品により异なり,例えば抗甲状腺薬では用量
非依存性で,サルファ剤(サラゾスルファピリジン)では用量依存性と
の报告がある.一方では,同じ医薬品でも报告により用量依存性,非依
存性の相反する报告もみられる4,5).
(5)患者若しくは家族等が早期に认识しうる症状(医疗関系者が早期に
认识しうる症状)
大事なことは,医疗関系者,患者若しくは家族等が,无颗粒球症を引
き起こす可能性のある医薬品を使用していることを常に认识している
ことである.
ほとんどの患者では,血液検査により无颗粒球症が指摘された时点で
无症状であるか,あるいは感染症状が出た时点で血液検査を行ってはじ
めて无颗粒球症であることが発见される.したがって,颗粒球が减少し
始めた时点での症状は通常なく,无颗粒球症を予测することは困难であ
る.
10
(6)早期発见に必要な検査と実施时期
以下のような医薬品では添付文书において,血液検査を求めており,
确実に実施する必要がある.これ以外の薬剤でも,无颗粒球症を起こす
ことが知られている薬剤を使用する场合には,适宜検査の実施が必要と
考えられる.
チクロピジン:「警告」の项に「投与开始后2か月间は原则として2
周に1回,血球算定(白血球分画を含む)を行うこと」
チアマゾール:「重要な基本的注意」の项に「少なくとも2か月间は,
原则として2周に1回,それ以降も定期的に白血球分画を含め
た血液検査を実施すること」
サラゾスルファピリジン:「重要な基本的注意」の项に「投与中は血
液学的検査を定期的に行うこと」6).
担当医として重要な事项は,以下の项目である.
1) 无颗粒球症を起こす可能性のある医薬品を処方していることを
认识すること
2) 无颗粒球症が発症する可能性の高い,投薬开始后2～3か月间は
定期的に血液検査を実施し,白血球数の减少倾向がみられたら厳重
に推移を観察する,あるいは医薬品の服用中止を指示すること
3) 当该医薬品の処方にあたっては患者に无颗粒球症を起こす可能
性があること,発热,咽头痛などの感染症状が出たら直ちに来院す
るよう说明すること 等
2.副作用の概要
无颗粒球症とは,他に原因がなく,疑わしい医薬品が最近投与され,
その医薬品の中止により颗粒球数の回复がみられるものを指す.临床検
査上は,颗粒球数が,ほぼ0あるいは500/μL以下で,基本的に赤血球
数および血小板数の减少はない.典型的な症状は発热および咽头痛の感
染症状であり,被疑薬を直ちに中止して感染症に対して适切な治疗を开
始しないと致死的となり得る.正确な発生频度は不明であるが,1.6か
ら2.5例/100万人/年との报告7)がある.
无颗粒球症の発生机序は大きく2つに分けられ,医薬品が好中球の细
胞膜に结合してハプテンとして働き抗好中球抗体の产生を引き起こす
免疫学的机序と,医薬品あるいはその代谢物が颗粒球系前駆细胞を直接
的に伤害する中毒性机序がある.
无颗粒球症の原因となり得る医薬品は后述のごとくきわめて多数に
11
のぼるが,抗甲状腺薬,チクロピジン,サラゾスルファピリジンなど频
度が高い医薬品以外にもH2ブロッカー,NSAIDs,抗不整脉薬,ACE
阻害薬などは重要であり知っておく必要がある.
(1)自覚的症状
前述のごとく,血液検査で无颗粒球症を指摘されるまでほとんどの患
者は无症状である.无颗粒球症発症后の典型的な症状は発热及び咽头痛
であるが,感染症の种类 部位によりそれぞれの感染症状をきたす.ま
た败血症に进展すると高热,悪寒戦栗,意识障害などの症状が见られる
こともある.
(2)他覚的症状(所见)
典型的な感染症は急性咽头扁桃炎であり,他覚的所见としては発热と
咽头扁桃の壊死性溃疡を认める.肺炎や败血症などに进展するとそれぞ
れの特徴的な所见を呈する.
(3)临床検査値
血液検査では白血球减少症を认め,特に白血球分画で颗粒球(杆状核
好中球+分叶核好中球)が著减している.
典型例では颗粒球绝対数はほぼ0であるが,定义上は颗粒球数500/
μL以下も无颗粒球症としている.末梢血涂抹标本では颗粒球をほとん
ど认めない.赤血球数および血小板数は通常正常値を示すが,原因医薬
品によっては泛血球减少倾向となる场合もある.骨髄所见は発症后の时
期により异なるが,颗粒球系の低形成と成熟障害を认めることが多い.
すなわち骨髄芽球,前骨髄球の増加があり,それ以降の成熟颗粒球系细
胞がみられず,一见,急性骨髄性白血病を思わせる像を呈することもあ
る.
12
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13
よそ245件にのぼる(医疗用医薬品集,日本医薬情报センター).
文献による无颗粒球症の発症频度(年间推定患者数)については,报
告毎に用いられている定义が一定していないこと,またすべてが报告さ
れているわけではないことなどから正确ではないが,1.6～2.5例/100
万人/年との报告がある7).
主な医薬品については,以下のとおりである.
チアマゾール,プロピルチオウラシルなどの抗甲状腺薬:
ほとんどの例では投与开始后3ヶ月以内に発症する.无颗粒球症
の発症频度は0.2～0.5%との报告がある.
サラゾスルファピリジン:
投与后3ヶ月以内に発症しているが,多くは6周以内に発症する.
无颗粒球症の発症频度は0.06～0.6%と报告されている.
チクロピジン:
投与后3ヶ月以内に発症するが,特に投与后3～4周以内のこと
が多い.无颗粒球症の発症频度は高く,约2.4%とされる8).
3.副作用の诊断基准(判别方法)
副作用としての无颗粒球症の定义は,抗肿疡薬の使用や他に原因が考
えられる场合(ビタミンB12欠乏,慢性肝疾患など)を除き,被疑薬が
最近投与されたものであり,その医薬品の中止により回复がみられるも
のである.さらに前述の临床検査値の项で述べたとおり,颗粒球数がほ
ぼ0あるいは500/μL以下で,基本的に赤血球数および血小板数の减少
のないものということになる.
4.判别が必要な疾患と判别方法
判别すべき疾患としては,感染症,pure white blood cell aplasia,慢
性特発性好中球减少症,骨髄异形成症候群(MDS)などがある.
好中球减少症をきたす感染症としては,肠チフス,赤痢,ブルセラ症
などの细菌感染症,カラ アザール,マラリアなど寄生虫疾患,リケッ
チア感染症,そしてHIV,EBV,CMV,A型肝炎ウイルスなどのウイル
ス感染症などがある.
pure white blood cell aplasiaは极めて稀な疾患であり,自己抗体が検
出される自己免疫疾患と考えられている.通常,原因となる医薬品投与
歴が无い.
慢性特発性好中球减少症は,慢性的に経过する良性の疾患であり重笃
な感染症は合并しない.
14
MDSは泛血球减少症,细胞形态异常,无効造血などを特徴とする疾
患群であるが,まれに好中球减少のみが発症する事もある.
5.治疗方法
医薬品による无颗粒球症の治疗で最も重要なことは①疑わしい医薬
品の即时服用中止であり,それと同时に②発热している场合には血液培
养を含めた细菌学的検査を行い,広域スペクトラムの抗菌薬を十分量用
いた感染症の治疗を直ちに开始する.好中球は被疑薬中止后1～3周で
回复するが,これには症例ごとの差がある.
颗粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の使用に関する検讨では,好中球
の回复が早まる,抗菌薬の使用量が减る,入院期间が短缩する,などが
みられ,本薬の使用が勧められるとする报告がある9,10).
6.典型的症例概要
典型的症例の具体例としてチアマゾールによる无颗粒球症の経过概
要を示す.本症例では,チアマゾール服用开始后14日～27日で无颗粒
球症が発症しているが,感染症状発现と同时に无颗粒球症が判明してい
る.チアマゾールは直ちに中止され,感染症に対する治疗とG-CSFの
投与が开始され,中止9日后に好中球の回复がみられている.
【症例】30歳代,女性
基础疾患:バセドウ病
临床経过
チアマゾール投与开始3日前:夏顷より颈部肿大を自覚したため外
来を受诊.TSH 0.03μU/mL未満,FT3 16.72 pg/mL,FT4 7.35
ng/dL,抗サイログロブリン抗体 23.7 U/mL,抗TPO抗体315
U/mL,TSHレセプター抗体 81.5%よりバセドウ病と诊断.白
血球数 7,200/μL,好中球 64.5%.
投与开始日:バセドウ病に対してチアマゾール15 mg/日,频脉に
対して塩酸プロプラノロール30 mg/日,皮肤掻痒症に対して
メキタジン6 mg/日の内服を开始.
投与14日目:TSH 0.03μU/mL未満,FT3 3.99 pg/mL,FT4 1.14
ng/dLと甲状腺机能亢进は改善.白血球数8,300/μL,好中球
53.4%.
投与27日目:昼顷より39℃台の発热が出现したため外来を受诊.
白血球数1,100/μLと减少を认めたため无颗粒球症を疑い入院.
15
チアマゾールを中止し,メロペネム0.5g×2,硫酸イセパマイ
シン400 mgの投与を开始.また,G-CSF 100 μg皮下注を开
始.
中止1日后:白血球数1,100/μL,好中球0%,CRP 9.2 mg/dL.
中止2日后:消化管杀菌のため硫酸ポリミキシンB 300万IU,フ
ルコナゾール100 mgの内服を开始.
中止4日后:CRP 14.53 mg/dLと上升.
中止5日后:白血球数1,100/μL,好中球0%と无颗粒球症の改善
なし.39℃台の発热も持続しており,クリンダマイシン600 mg
×2も并用.
中止9日后:白血球数1,700/μL,好中球25%と回复が始まる.
中止10日后:白血球数2,700/μL,好中球36%に回复し,メロペ
ネム,硫酸イセパマイシン,クリンダマイシン,硫酸ポリミキ
シンB,フルコナゾールを中止してレボフロキサシン300 mg
に変更.
中止12日后:白血球数5,900/μL,好中球54%と正常化.CRP 1.44
mg/dLに低下.
中止14日后:白血球数10,200/μLまで増加したためG-CSF注を
中止.CRP 0.46 mg/dLまで低下したため,レボフロキサシン
も中止.
中止26日后:白血球数4,600/μL,好中球41%と正常.
16
临床検査値
0
5
10
15
20
25
FT3(pg/ml)
FT4(ng/dl)
TSH(μU/ml)
FT3(pg/ml)16.32 3.99 6.6 20
FT4(ng/dl)7.35 1.14 1.07 17
TSH(μU/ml)0.03 0.03 0.03 0.03
投与
开始
3日
投与
14日
目
投与
27日
目(投
中止
1日
后
中止
5日
后
中止
7日
后
中止
9日
后
中止
10日
后
中止
12日
后
中止
14日
后
中止
19日
后
中止
23日
后
中止
26日
后
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
白血球数(/μl)
好中球(/μl)
白血球数(/μl)7200 8300 1100 1100 1100 1400 1700 2700 5900 102003600 108004600
好中球(/μl)4644 4432 0 0 425 972 3186 792 7808 1886
投与
开始
3日
投与
14日
目
投与
27日
目(投
中止
1日
后
中止
5日
后
中止
7日
后
中止
9日
后
中止
10日
后
中止
12日
后
中止
14日
后
中止
19日
后
中止
23日
后
中止
26日
后
G-CSF
17
7.その他,早期発见 早期対応に必要な事项
医薬品あるいは他の病态との相互作用に関しては,プロベネシドを
服用中のACE阻害薬11),インターフェロン并用中のACE阻害薬で多
い12),伝染性単核球症13),肾不全时11)に発症频度が高い,などの报
告が见られる.
8.引用文献 参考资料
1) Kaufman DW, Kelly JP, Levy M, Shapiro S.: Drug etiology of agranulocytosis: update
of the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Pharmacoepidem
Drug Safety., 2:S25 (1993)
2) Wadelius M, Stjernberg E, Wiholm BE, et al.: Polymorphisms of NAT2 in relation to
sulphasalazine-induced agranulocytosis. Pharmacogenetics., 10:35 (2000)
3) Mosyagin I, Dettling M, Roots I, et al.: Impact of myeloperoxidase and
NADPH-oxidase polymorphisms in drug-induced agranulocytosis. J Clin
Psychopharmacol., 24:613 (2004)
4) Cooper DS, Goldminz D, Levin A, et al.: Agranulocytosis associated with antithyroid
drugs: effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med., 98:26 (1983)
5) Tamai H, Takaichi Y, Morita T, et al.: Methimazole-induced agranulocytosis in
Japanese patients with Graves'' disease. Clin Endocrinol., 30:525 (1989)
6) (财)日本医薬情报センター编JAPIC 医疗用医薬品集 2006
7) van der Klauw MM, Goudsmit R, Halie MR, et al.: A population-based case-cohort
study of drug-associated agranulocytosis. Arch Intern Med.,159:369 (1999)
8) Bennett CI, Davidson CJ, Raishc DW, et al.: Thrombotic thrombocytopenic purpura
associated with ticlopidine in the setting of coronary artery stents and stroke
prevention. Arch Intern Med., 159:2524 (1999)
9) Andres E, Kurtz JE, Martine-Hunyadi C, et al.: Nonchemotherapy drug-induced
agranulocytosis in elderly patients: effects of granulocyte colony-stimulating factor.
Am J Med., 112:460 (2002)
10) Willfort A, Lorber C, Kapiotis S, et al.: Treatment of drug-induced agranulocytosis
with recombinant granulocyte colony-stimulating factor (rh G-CSF). Ann Hematol.,
66:241 (1993)
11) Sinhvi SM, Duchin KL, Willard DA, et al.: Renal handling of captopril: effect of
prpbenecid. Clin Pharmacol Ther., 32:182 (1982)
12) Casato M, Pucillo LP, Leoni M, et al.: Granulocytopenia after combined therapy with
interferon and angiotensin-converting enzyme inhibitors: Evidence for a synergistic
hematologic toxicity. Am J Med., 99:388 (1995)
18
13) Levy M, Kelly JP, Kaufman DW, et al.: Risk of agranulocytosis and aplastic anemia
in relation to history of infectious mononucleosis: a report from the international
agranulocytosis and aplastic anemia study. Ann Hematol., 67:187 (1993)
○参考资料
1) 森下玲児,内野治人,山岸司久:无颗粒球症患者についての全国アンケート调
査の集计报告 厚生省(当时)特定疾患特発性造血障害调査研究班 昭和54年
度研究业绩报告书: 39-48 (1980)
2)日本病院薬剤师会 编:重大な副作用回避のための服薬指导情报集(第1集),
薬业时报社 193-195(1997)
3)高桥隆一:薬剤による颗粒球减少症の発症の予测に関する研究报告(保健福祉
事业报告书)(平成5年度～平成7年度)
19
参考1 薬事法第77条の4の2に基づく副作用报告件数(医薬品别)
○注意事项
1)薬事法第77条の4の2の规定に基づき报告があったもののうち,报告の多い推
定原因医薬品(原则として上位10位)を列记したもの.
注)「件数」とは,报告された副作用の延べ数を集计したもの.例えば,1症例で肝障害及び肺障害が报告
された场合には,肝障害1件 肺障害1件として集计.また,复数の报告があった场合などでは,重复
してカウントしている场合があることから,件数がそのまま症例数にあたらないことに留意.
2)薬事法に基づく副作用报告は,医薬品の副作用によるものと疑われる症例を报告
するものであるが,医薬品との因果関系が认められないものや情报不足等により评
価できないものも幅広く报告されている.
3)报告件数の顺位については,各医薬品の贩売量が异なること,また使用法,使用
频度,并用医薬品,原疾患,合并症等が症例により异なるため,単纯に比较できな
いことに留意すること.
4)副作用名は,用语の统一のため,ICH国际医薬用语集日本语版(MedDRA/J)ver.
10.0に収载されている用语(Preferred Term:基本语)で表示している.
年度 副作用名 医薬品名 件数
チアマゾール 59
塩酸チクロピジン 27
ファモチジン 11
サラゾスルファピリジン 10
インターフェロン アルファ-2b 9
プロピルチオウラシル 7
インターフェロン アルファ-2b
(遗伝子组换え)
7
アロプリノール 7
塩酸リトドリン 6
塩酸アプリンジン 6
その他 191
无颗粒球症
合 计 340
塩酸イリノテカン 48
塩酸アムルビシン 21
メシル酸イマチニブ 18
ペグインターフェロン アルファ-
2a(遗伝子组换え)
12
カルボプラチン 10
ドセタキセル水和物 8
シスプラチン 8
メトトレキサート 7
平成16年度
(平成17年7月集计)
好中球减少症
フルオロウラシル 7
20
酒石酸ビノレルビン 6
その他 133
合 计 278
チアマゾール 20
カルバマゼピン 5
塩酸チクロピジン 4
ランソプラゾール 4
ファモチジン 4
プロピルチオウラシル 3
バルサルタン 3
テイコプラニン 3
半夏厚朴汤 2
エトポシド 2
その他 63
颗粒球减少症
合 计 113
オキサリプラチン 865
塩酸イリノテカン 23
ドセタキセル水和物 21
フルオロウラシル 17
塩酸ドキソルビシン 12
塩酸アムルビシン 10
シスプラチン 10
塩酸エピルビシン 9
ペグインターフェロン アルファ-
2a(遗伝子组换え)
8
レボホリナートカルシウム 7
その他 124
好中球减少症
合 计 1106
チアマゾール 56
塩酸チクロピジン 33
ファモチジン 7
サラゾスルファピリジン 7
ランソプラゾール 6
アロプリノール 6
インターフェロン アルファ-2b
(遗伝子组み换え)
6
塩酸リトドリン 4
メロペネム三水和物 4
プロピルチオウラシル 4
その他 114
平成17年度
(平成18年10月集
计)
无颗粒球症
合 计 247
21
塩酸チクロピジン 13
チアマゾール 10
レボフロキサシン 3
ラベプラゾールナトリウム 3
メトトレキサート 3
オメプラゾールナトリウム 3
塩酸リトドリン 2
ランソプラゾール 2
インターフェロン アルファ-2b
(遗伝子组み换え)
2
エダラボン 2
その他 67
颗粒球减少症
合 计 110
※ 医薬品の贩売名,添付文书の内容等を知りたい时は,このホームページにリンクしている独
立行政法人医薬品医疗机器総合机构の医薬品医疗机器情报提供ホームページの,「添付文书情
报」から検索することができます.
http://www.info.pmda.go.jp/
22
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PT9 n~. (Preferred Term)
5 &8 " Granulocytopenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
2 "5 &8 "
5 &8 "
Granulocytopenia severe
Granulocytopenia
PT9 n~. (Preferred Term)
! =5 &8 " Granulocytopenia neonatal
LLT9 . (Lowest Level Term)
! =5 &8 " Granulocytopenia neonatal
PT9 n~. (Preferred Term)
5 &8 Granulocyte count decreased
LLT9 . (Lowest Level Term)
‰* m
5 &8
Segmented cell decreased
Granulocyte count decreased
PT9 n~. (Preferred Term)
u5 &8 " Agranulocytosis
23
LLT9 . (Lowest Level Term)
Hb "
FHu5 &8 "
u5 &8 "
u5 &8 Hf!=
Neutropenia malignant
Acute agranulocytosis
Agranulocytosis
Angina agranulocytic
PT9 n~. (Preferred Term)
=1fi Hu5 &8 " Infantile genetic agranulocytosis
LLT9 . (Lowest Level Term)
&,;Qf"e''ò
=1fi Hu5 &8 "
Kostmann''s syndrome
Infantile genetic agranulocytosis
PT9 n~. (Preferred Term)
b " Neutropenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
b "
b "
Hb "
Neutropenia
Neutropenia aggravated
Chronic neutropenia
PT9 n~. (Preferred Term)
b Neutrophil count decreased
LLT9 . (Lowest Level Term)
-b
b
b &
Blood neutrophil count decreased
Neutrophil count decreased
Absolute neutrophil count decreased
PT9 n~. (Preferred Term)
9 9 9òb CSF neutrophil count decreased
LLT9 . (Lowest Level Term)
9 9 9òb CSF neutrophil count decreased
PT9 n~. (Preferred Term)
b H 4 Neutropenic infection
LLT9 . (Lowest Level Term)
b H 4 Neutropenic infection
PT9 n~. (Preferred Term)
b H"(oe; Neutropenic colitis
LLT9 . (Lowest Level Term)
b H"(oe;
b H(oe;
Neutropenic colitis
Neutropenic enterocolitis
24
PT9 n~. (Preferred Term)
b H -" Neutropenic sepsis
LLT9 . (Lowest Level Term)
b H -" Neutropenic sepsis
PT9 n~. (Preferred Term)
)D :"Hb " Autoimmune neutropenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
)D :"Hb " Autoimmune neutropenia
PT9 n~. (Preferred Term)
! =b " Neutropenia neonatal
LLT9 . (Lowest Level Term)
1 H ! =b "
! =b "
Transient neonatal neutropenia
Neutropenia neonatal
PT9 n~. (Preferred Term)
$"''Hb " Idiopathic neutropenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
$"''Hb " Idiopathic neutropenia
PT9 n~. (Preferred Term)
"'' Hb " Febrile neutropenia
LLT9 . (Lowest Level Term)
b H"''
"'' Hb "
Neutropenic fever
Febrile neutropenia
391305
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