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排卵障碍与不育
周灿权
卵子发生,卵泡成熟和排卵
卵子的发生和卵泡的成熟继而排卵及伴随这一过程的激素生成是女性生殖腺——卵巢的二大重要功能,它是一个复杂的生理过程.其本身又在复杂的调节机制的控制下精确地运行.
卵细胞的生命过程
原始生殖细胞于胚胎第四周在卵黄囊近尿囊处的壁上最先出现.胚胎6周时,以变形虫运动迁移至已形成的生殖嵴上皮内.2个月的胚胎卵巢中约有60万个卵原细胞.从8周起,卵原细胞有三种同时持续存在的走向:有丝分裂,减数分裂和闭锁.胚胎发育到5个月时,卵巢中约有200万个卵原细胞和500万个初级卵母细胞,此时是生殖细胞最多的时期,以后许多卵原细胞和初级卵母细胞开始闭锁.至胎儿7月,大多数卵原细胞已退化.此时所有存留的初级卵母细胞已进入第一次成熟分裂.出生时,初级卵母细胞已经过减数分裂的前期,而处于前期和中期之间的静止期——核网期,并长期停留于此阶段,直至青春期后才开始分批分期完成其减数分裂.出生时,初级卵母细胞估计有70～200万.于儿童期,大多数初级卵母细胞闭锁,至青春期,只剩40万左右.自此,每一卵巢周期有一批原始滤泡生长发育,直至更年期.因此,女性卵巢内有一部分初级卵母细胞停留在核网期40多年之久,其易损性因而增加,大部分则于不同阶段走向闭锁.
停留在核网期的初级卵母细胞在适当的激素环境下,特别是一个较强的黄体生成素(LH)峰,引发原来静止的减数分裂重新恢复,并继续进行和完成第一次成熟分裂,正常的第一次成熟分裂的恢复应在排卵前,而这次成熟分裂形成的两个细胞中各含有22个常染色体和一个X染色体,但只有其中的一个保留大部分的细胞浆从而成为次级卵母细胞,另一细胞只含很少的胞浆,成为第一极体并被排斥到次级卵母细胞与透明带之间.第一次成熟分裂完成后,次级卵母细胞接着开始第二次成熟分裂,它进行至分裂中期即停留于此,如最终没有发生受精过程,卵子的命运是死亡,溶解和被母体吸收,然而一旦受精发生,它通过复杂的机制,启动第二次成熟分裂继续进行并完成.受精完成后,合子诞生,新的生命开始.
卵泡的发育和机理
一个卵细胞及其周围的卵泡细胞即构成卵泡.根据卵泡的发育时期及形态和功能特征,可分为几个阶段:始基卵泡——初级卵泡——次级卵泡——成熟卵泡.
始基卵泡(Primordial follicle):也称原始卵泡,是由卵细胞,颗粒细胞和基底膜组成.其卵细胞是卵原细胞.
初级卵泡(Primary follicle):出现卵泡生长发育所必备的五种重要的胞膜改变,即卵泡刺激素(FSH),雌激素,睾酮(T)三种特异受体以及缝隙连接和卵泡内膜.
次级卵泡(Secondary follicle):随着初级卵泡的发育,颗粒细胞层增多,卵泡液和卵泡腔形成,透明带功能发达,形成次级卵泡.
成熟卵泡(Mature follicle)又称格拉夫卵泡(Graafian follicle).成熟卵泡是发育到最后阶段的卵泡,体积渐大,可突出于卵巢表面.
从始基卵泡生长发育至成熟的卵泡,无论结构上或功能上都经历了一个复杂的过程.成熟卵泡的发生过程经历了募集,选择和优势化三个过程,才最后成熟.一个卵泡从开始的生长到最终的成熟需要85天或三个月经周期的时间.在每一个阶段,都有部分卵泡走向闭锁.青春期后的卵泡闭锁包含持续的丧失和周期性的丧失两部分.闭锁仍被认为是生长卵泡的必然归属,根据这一观点,排卵事实上是一个需要主动的干预以免卵泡走向闭锁的过程.旁/自分泌系统,雄激素或细胞的凋亡(细胞程序性死亡)可能在这一过程中发挥作用.
LH峰与卵细胞的成熟和排卵
LH与细胞表面受体结合后,导致腺苷环化酶活性的明显增加,使cAMP浓度增高,后者与某些蛋白的调节亚单位结合,导致某些酶的激活或产生从而引起一系列变化,继而激活导致排卵发生的机制,促进卵丘的膨胀和与卵泡颗粒细胞层的分离,刺激孕酮的分泌,因而导致排卵期孕酮水平的升高,孕酮的分泌又可加强E2对LH释放的正反馈作用.在排卵前的数小时,充分发育的卵恢复减数分裂的过程,从第一次成熟分裂的核网期继续进行并完成此次分裂,接着开始第二次成熟分裂直至其中期.它使一个初级卵母细胞转变为次级卵母细胞,这一过程通常被称为卵母细胞的成熟(oocyte maturation).
排卵是成熟的卵细胞从卵泡逸出的过程.在排卵发生前,放射冠与卵丘基底部之间逐渐脱离,然后卵巢表面突出一个丘状隆起,排卵时,卵子及其周围的放射冠与卵泡液一起放出,进入腹腔.以下几种因素可能与排卵的发生有关.(1)血管的变化:排卵前的卵泡周围血管扩张,血管通道性增加,卵泡壁水肿,卵泡顶端变得薄弱.前列腺素,组织胺等可能与此有关.(2)卵泡壁的蛋白分解:LH峰导致卵泡液和颗粒细胞的纤维蛋白溶酶原含量升高,它使卵泡内的纤维蛋白溶酶和其它丝氨酸酶相应增高,后者使卵泡变得更为薄弱或者导致胶原酶的激活.(3)其它中介因子:前列腺素肯定参与了卵泡的破裂和排卵过程.推测卵泡的前列腺素诱导的血管变化参与卵泡的破裂过程;前列腺素也可能刺激肌肉成份,激活蛋白溶解酶从而参与排卵过程;组织胺和缓激肽也与排卵过程有关.(4)粘液化作用:在围绕卵细胞的放射冠的透明质酸的积累,可以分散卵丘并使卵丘复合体从颗粒细胞膜分离,从而有利于卵泡破裂时卵的排出.(5)卵巢平滑肌的作用:在人的卵泡壁可见平滑肌,它的活动可能对维持卵泡的一定张力发挥作用,并有助于卵泡的破裂,卵细胞的排出和卵泡的塌陷.
卵泡的激素分泌功能
卵巢甾体激素
卵巢分泌的性激素属于甾体激素,主要包括雌激素,孕激素和雄激素.胎儿的卵巢不但有胆固醇侧链的裂解活性,而且也有17-羟化酶和炭链酶的的活性.比较卵巢静脉和外周静脉血,结果显示卵巢分泌雌二醇,雌酮,孕烷醇酮,孕酮,17-羟孕酮,脱氢表雄酮,雄烯二酮和睾酮.
在卵巢甾体激素的分泌功能中,卵泡的作用举足轻重.卵泡的激素生成功能是多方面的,它肯定参与了卵巢旁/自分泌和内分泌活动,参与下丘脑一垂体一卵巢轴的功能及卵巢局部微环境的调控.在卵泡的早期阶段,颗粒细胞膜上只有FSH受体,且量少,随着卵泡的生长发育,FSH诱导卵泡出现芳香化酶活性,卵泡开始产生雌激素,在雌激素及FSH的协同作用下,卵泡膜细胞出现LH受体,随着卵泡继续长大,卵泡膜细胞上的LH受体逐渐增多,而颗粒细胞表面也出现LH受体.在LH的作用下,卵泡膜细胞合成更多的雄激素,主要是雄稀二酮和睾丸酮,雄激素或进入血流,或通过颗粒细胞与卵泡膜细胞间的基膜进入颗粒细胞层,在颗粒细胞内的芳香化酶则将雄激素芳香化而转变为E2,后者进入血循环或积聚于卵泡液,形成卵泡的高雌激素,排卵前卵泡液中雌激素水平可千倍于血中水平,此高雌激素环境又可进一步加强卵泡对促性腺激素的敏感性.这就是目前流行的"双细胞双促性腺激素"学说的基础内容,该理论的核心是LH和FSH二种促性腺激素分别作用于卵泡膜细胞和颗粒细胞的相应受体,导致一系列酶活性的改变,通过两种细胞的共同作用,产生雌激素.
卵巢的多肽激素和生长因子
卵巢的多肽激素和生长因子在卵巢功能调控的过程中起重要的作用,不但可通过内分泌方式影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能,更可通过旁/自分泌的方式发挥卵巢内的调节作用.它们是完整的卵巢的排卵和激素功能的重要内容.
卵巢的多肽激素包括抑制素(Inhibin),激活素(Activin),制卵泡素(Follistatin),松弛素(Relaxin),苗勒氏抑制物(Muller's Inhibitory Substance,MIS).
卵巢的生长因子包括类胰岛素样生长因子(Insulin-like Growth Factor,IGF-I)系统,上皮生长因子(Epidermal Growth Factor),成纤维生长因子,转移生长因子1 (Transforming Growth Factor 1)等.
卵巢功能的调节和排卵
卵巢功能的正常发挥依赖于由下丘脑-垂体-卵巢构成的神经-内分泌轴的调节.
中枢神经系统通过多种神经递质影响下丘脑的分泌细胞,其中去甲肾上腺素有促进作用,5-羟色胺有抑制作用,多巴胺在不同的生理情况下两种作用可以互相转化,阿片类物质和前列腺素PGE2对性腺轴的活动分别有抑制和促进分泌的作用.
在中枢神经系统的影响下,下丘脑通过多肽类的物质调节生殖内分泌轴的活动.促性腺激素释放激素(GnRH)以脉冲方式由下丘脑释放,通过门脉系统到达垂体.催乳素抑制因子(有的认为该因子就是多巴胺)也由下丘脑产生,抑制垂体催乳素的分泌.
垂体中与生殖内分泌调节有关的激素包括促性腺激素――卵泡刺激素FSH和黄体生成素LH以及催乳素PRL.FSH和LH由腺垂体的细胞产生后通过血液循环与卵巢细胞的相应受体结合,调控卵泡的生长,发育和排卵以及激素的生成.
卵巢的卵细胞及其周围的颗粒细胞,卵泡膜细胞以及卵巢的间质细胞在卵子的生成和激素功能中有重要的作用.前已描述的双细胞双促性腺激素学说已对此作出简单的解释.
必须强调,周期性是卵巢功能的最重要的特征,下丘脑-垂体-卵巢轴的相互调节活动是这种特性的基础,反馈调节则是其中的最重要的调节方式.它们之间的协调活动形成了卵泡的生长,发育和排卵和与之相应的激素生成过程的周而复始的循环.
月经初潮反映下丘脑的脉冲活动和下丘脑-垂体-卵巢轴功能的启动以及月经周期性活动的开始.
控制人类月经周期的神经内分泌系统以由下丘脑的GnRH的脉冲式分泌引起的促性腺激素的脉冲式分泌为特征.
GnRH的脉冲频率和幅度由中枢神经系统和外周的负反馈信号所控制.
卵泡的开始生长和发育有赖于FSH的作用,而在卵泡期激素由高频低幅的GnRH/促性腺激素所调节.
E2随着卵泡的发育而逐渐上升,在排卵前达高峰.随着卵泡E2渐升,通过负反馈作用而使FSH下降.
排卵前的E2高峰通过正反馈触发周期中枢形成关键的排卵前的促性腺激素高峰.略增高的黄体酮水平可加强这一过程.
在促性腺激素高峰的作用下,排卵发生,形成卵泡期向黄体期的转变.
排卵后FSH,LH明显下降,E2略有下降.
黄体期由低频高幅的LH所控制.黄体酮与E2以及Inhibin A对FSH形成负反馈,FSH,LH稳定在一定水平.黄体分泌P和E2.E2再次上升,P明显增加.
黄体期晚期随着黄体功能的减退,P,E2和Inhibin A下降,对垂体的负反馈减弱,FSH渐升,下一生殖周期的卵泡生长启动,形成黄体-卵泡期的转变.
排卵障碍
从排卵周期的内分泌变化及其调控的角度看,其最显著的特征是激素永远处于一种动态的变化过程中.因此,任何因素使这种连续的动态变化过程被中断或者任何因素导致建立起一种激素的稳态时,均可使卵巢的周期功能受影响,其结果之一是排卵的障碍.
正常的排卵需要完整的下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能,其中任何一个环节的功能失调或器质性病变,都可以造成暂时的或长期的无排卵.临床上最多见的无排卵的表现是闭经,但也可以是不规则出血,无排卵月经,月经稀发,闭经泌乳,多毛合并月经失调等等.
中枢神经系统性无排卵
精神因素,外界或体内环境的改变可以通过中枢神经系统经大脑皮层,丘脑与下丘脑的神经内分泌途径,或经大脑边缘系统而出现无排卵与继发闭经,甚至盼子过切也可导致内分泌的障碍;全身严重的消耗性疾病或营养不良也可致无排卵和闭经.
下丘脑性无排卵
原发的器质性因素
Kallman综合征:由于缺乏下丘脑侧结节核,嗅脑未形成,所以除性腺发育不良,闭经外,尚出现嗅觉的障碍.
Frohlich综合征:由颅咽鼓管瘤引起.表现为极度肥胖,性腺发育不良,原发或继发闭经.生长激素,肾上腺素,甲状腺素均不足.
Laurence-Moon Biedl 综合征:常有染色体异常,卵巢不发育,肥胖,智力发育不良,视网膜色素变性,多指等.
原发的功能性因素
青春期初潮后一段时间内无排卵:多因分泌不足,可能与促性腺激素释放激素脉冲式分泌功能失调有关.
促性腺激素释放激素缺乏性月经失调.
继发的器质性因素
如脑外伤,脑炎,脑膜炎,下丘脑肿瘤等.
继发的功能性因素
神经性厌食:多见于年轻,25岁以下女性,纯由精神因素引起.表现为体形消瘦,体重下降至少25%以上,闭经,畏寒,血压低,便秘等.甲状腺功能低下,FSH和LH值低下,下丘脑和垂体功能受到抑制,脑脊液中阿片肽,多巴胺和儿茶酚雌激素增高.
精神过度紧张:受强烈刺激后,下丘脑的促性腺激素释放激素脉冲式分泌受影响,可引起闭经和无排卵.
闭经泌乳综合征:临床上较为多见.由于下丘脑催乳素抑制素分泌不足,不能抑制垂体分泌催乳素,或垂体发生催乳素腺瘤,分泌过多的催乳素,从而产生高催乳素血症.表现为月经稀发,闭经,无排卵,溢乳等,对一般诱导排卵药物不起反应.
药物性高催乳素血症:长期服用氯丙嗪,避孕药,西米替丁等药后,会引起月经失调和闭经,同时血清催乳素值升高.
垂体性无排卵
器质性因素
垂体肿瘤:垂体肿瘤以催乳素腺瘤最为多见,分泌过多的催乳素,可引起高催乳素血症及泌乳,而高催乳素水平可抑制排卵.其机制可能是由于雌激素对下丘脑的正反馈作用发生障碍,从而抑制了LH峰;亦可能直接干扰卵巢内激素的生物合成.垂体生长激素腺瘤可分泌过多的生长激素,若发生在成年期骨骺已融合时可表现为肢端肥大症,此类肿瘤相对的影响生殖功能较少.促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤分泌过多的肾上腺皮质激素,临床表现为Cushsing综合征,有时亦可影响内分泌出现闭经.垂体瘤放射治疗后由于腺体组织的破坏可继发有闭经.
空泡蝶鞍:正常垂体充满蝶鞍腔,通过隔孔以垂体柄和下丘脑相连.空泡蝶鞍是由于隔孔过大而蛛网膜下腔进入蝶鞍,压迫垂体使之变形.隔孔过大可由于先天缺陷,或多次妊娠期垂体增大使蝶鞍扩大,或因手术或放疗后鞍隔破坏,或因颅内压增高而使蛛网膜挤入鞍内等.临床上多见于肥胖妇女,除闭经外常伴头痛,视力障碍.75%病人内分泌功能正常,少数促性腺激素和生长激素值低下.多以CT,MRI和气脑造影来确珍.
Sheehan综合征:由于产后大出血合并休克导致垂体前叶缺血或栓塞造成缺血性坏死,影响垂体前叶功能.临床表现取决于被破坏的程度与累及的促激素种类.破坏约50%以上者始有临床症状,破坏75%时症状较明显,若坏死达90%则垂体功能完全衰竭.本病最多见的是影响肾上腺皮质激素,促性腺激素及催乳素,对促甲状腺激素的影响次于前二者.
功能性因素
垂体促性腺激素功能低下性闭经:表现为闭经,体态发育正常,卵巢大小如常.催乳素水平正常,FSH和LH值低于正常,雌二醇值低下.
功能性高催乳素血症:未证实有催乳素肿瘤的存在,但催乳素细胞增生.临床表现似轻型的脑垂体催乳素瘤.
卵巢性无排卵
器质性因素
卵巢先天性疾病及卵巢肿瘤已在前文中介绍过.
功能性因素
多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)
是女性不孕症中的常见病.多见于青年女性,特点为肥胖,多毛,月经失调和不孕,双侧卵巢呈对称性增大.血清催乳素,FSH正常,LH升高,雄激素过高.PCOS的发病机理及病理生理目前尚为完全阐明,有认为由于不了解的原因,刺激了肾上腺功能初潮时的异常增大,产生过多的雄激素,引起腺外雄激素转化为雌激素而雌激素过多,主要表现为雌三醇增高,雌二醇与雌三醇比例倒置.这种无周期性的从雄激素产生雌激素或不恰当的雌激素环境,经反馈作用使垂体对LH-RH刺激反应增强而分泌过多的LH,同时FSH对LHRH的刺激作用相对不敏感,造成了LH升高,FSH相对不足,LH/FSH比值升高.升高的LH持续刺激卵巢间质细胞,合成过多的雄激素,而FSH相对不足,未能将之转化为雌二醇而经外周组织转化为雌三醇.如此相互作用,循环往复导致了持续性无排卵,也就是由于不恰当的反馈系统造成了持续性无排卵.PCOS常伴随其他疾病,如Cushsing综合征,先天性肾上腺增生,甲状腺疾病,卵巢或肾上腺产生雄激素的肿瘤,高催乳素血症等,故有主张称这类并发情况称为PCO样综合征.有人报道PCOS患者有家族史,从某些PCO患者家谱的分析也可看到有性连锁显性遗传.关于遗传因素在PCOS发病中的作用有待进一步研究.
黄素化未破裂卵泡综合征(Lutenized Unruptured Follicle Syndrome,LUFS)
1975年Jewelewiez报道首例后,才引起临床重视.本征因卵泡颗粒细胞黄素化,成熟的卵细胞不能逸出,亦即不能排卵.诊断依据是在腹腔镜检查下,在应有的排卵期后4-10日,卵巢表面看不到排卵孔,基础体温上升后B超检查见卵泡直径仍不缩小,月经周期中腹腔液量特别是腹腔液中雌激素和孕激素水平无突发性增高.作卵泡穿刺术和采用hCG治疗,可诱发排卵.
卵巢早衰(Premature Ovarian Failure,POF)
指妇女在40岁之前出现绝经.初潮及早期月经正常,甚至有生育史,但随后月经稀发,直至完全闭经.病因尚不清楚.可能和自身免疫,病毒感染有关.血FSH和LH均高于40IU/L.腹腔镜下观察卵巢皱缩,活检卵巢皮质薄无卵子,类似绝经后卵巢.
卵巢促性腺激素不敏感综合征(Resistant Ovary Syndrome,ROS)
较为少见.病因不明,临床表现和实验室检查与POF相似,这类患者必须剖腹探查作适当的卵巢组织切片才能确诊.卵巢组织可见到卵泡.患者需极大量外源性促性腺激素才能促使卵泡发育与分泌雌激素,但妊娠机会仍很小.POF和ROS均属于高促性腺激素,性腺功能低下性闭经.
其他内分泌腺病变引起的排卵障碍
肾上腺与甲状腺激素对身体其他组织包括大脑均能产生十分重要的生物作用.肾上腺与甲状腺功能失调,亢进或不足,亦可影响下丘脑-垂体-卵巢系统而出现无排卵,临床表现有闭经或功能性子宫出血.
肾上腺皮质功能失调
肾上腺功能亢进
Cushing's 综合征:由肾上腺过度分泌皮质素引起.临床表现为肥胖,多毛,粉刺,多血质,月经失调,背痛(骨质疏松),高血压等,部分表现为雄激素过多现象.发生原因可因垂体ACTH腺瘤,肾上腺皮质增生或肿瘤.
21羟化酶缺乏症:由于21羟化酶缺乏,肾上腺类固醇合成受阻,引起11-去氧皮质素,皮质素,11-去氧皮质酮,肾上腺皮质酮等缺乏.负反馈作用刺激ACTH分泌,结果肾上腺前驱物质--雄激素分泌过度,垂体促性腺激素分泌减少.本症以男性化和无排卵为特征.肾上腺皮质功能自胚胎12周后开始,而女婴内生殖器在胚胎第10周已分化,所以本症不影响女性内生殖器的发育.但女性外阴至胚胎17周时尚未完全发育,在过多雄激素作用下变成两性畸形.本症以先天性最为多见,可直接威胁新生儿生命.于青春期后才发病的多属轻型,实验室检查血中17-羟孕酮增加,尿中孕二醇,17酮增加.
11羟化酶缺乏症:同样机理导致皮质素,皮质酮,11-羟雄烯二酮缺乏,临床出现男性化和无排卵.
3-羟固醇脱氢酶缺乏症:肾上腺类固醇早期合成受阻,雄激素和脱氢表雄酮形成过多,因而也引起男性化和无排卵.
肾上腺皮质肿瘤(腺瘤或癌):常因雄激素过多抑制下丘脑和垂体,使促性腺激素减少,导致男性化和无排卵.
肾上腺功减退
Addison 病是由于肾上腺皮质功能减退,分泌皮质激素不足.发病原因可因结核,出血,栓塞及肿瘤等,使肾上腺皮质功能受损或萎缩而功能低下.临床表现为消瘦,体重明显下降,色素沉着.多见于生育期妇女,有卵巢早衰和闭经,伴高促性腺激素和低雌激素血症.
甲状腺功能失调
甲状腺功能亢进:
临床表现为心悸,出汗,怕热,腹泻,体重减轻,手指震颤,血清T3及T4升高,促性腺激素由于性激素结合球蛋白的增加而增多,血清睾酮升高和类固醇代谢清除率下降.睾酮转化为雄烯二酮增加,后者在性腺外转化成雌二醇和雌酮,使其量较正常人增加2-3倍.由于雌激素的正反馈作用,使LH上升2-3倍,但缺乏峰值,不能排卵进而闭经.轻度并不影响月经周期,或仅有周期缩短月经过多.中度患者可有无排卵功能性子宫出血.重度患者可有月经稀发,经量减少,甚至闭经.
甲状腺功能减退:
相对少见.多因用药过量或甲状腺手术切除过多引起.由于甲状腺低浓度的负反馈作用,引起促甲状腺素释放激素分泌亢进.TRH可刺激催乳素分泌,导致高催乳素血症,因而解释了多数病例的月经过多和无排卵.轻型患者仍能受孕,但易流产和发生死胎.
卵巢功能的检查
女性生殖系统功能表现最复杂的器官是卵巢.卵巢主要有两大功能,分别是激素和卵子生成功能.两者相辅相成,在生理状态下它们是同一生理过程的两种功能表现,激素的水平及其变化间接地反映排卵的功能,反之亦然.因而虽然各种检查各有侧重,但均在不同程度反映卵巢两方面的功能,从而帮助我们形成对卵巢功能的完整的判断,找出不育原因的卵巢方面的因素.
激素功能的检查
孕激素试验
要求是估计内源性雌激素水平和下生殖道的通畅性,并测定催乳素水平.用黄体酮油剂,每日肌注20mg,连续3日;或口服安宫黄体酮,每日10~20mg,连用5日.停药后3~7日出现撤药出血.提示下生殖道通畅,且子宫有内膜并受一定水平雌激素影响(E2>146.8pmol/L).外源性孕激素使其发生分泌期变化,停药后内膜剥脱而出血.
在给予任何激素之前,抽血作激素测定.首先测定血催乳素.如孕激素撤血阳性,无泌乳,催乳素在正常水平,这三个现象同时存在,就可有效地排除垂体肿瘤.
雌激素试验
若孕激素试验无撤药出血,有两种可能:或者下生殖道不通畅,或者体内雌激素水平低下,以致对孕激素无反应,应进一步作雌激素试验.患者每晚睡前服己烯雌酚1mg,连续20日或用苯甲酸雌二醇,隔日肌注2mg,共10天,最后5日加用安宫黄体酮,每日口服10mg.停药后3~7日常导致撤药出血,若无撤药出血,则应重复一次雌激素试验,若仍无出血,提示子宫内膜有缺陷或生殖道不通畅,妇科检查通常可了解有无内外生殖道异常;仔细询问病史也可了解有无感染或创伤(刮宫)形成的子宫内粘连.可结合检查诊断子宫性闭经.如停药后有撤药性出血,提示子宫内膜功能正常,对甾体激素有反应,闭经是由于患者体内雌激素水平低落所致,应进一步寻找原因.
激素测定
在恰当的时间采取样本测定血中的各种激素水平,可获得卵巢的功能状态及其影响环节等各方面较多的信息,如确定卵巢是否已丧失分泌雌激素的能力,或因缺乏促性腺激素而卵巢不分泌甾体激素.用放射免疫法测定促性腺激素,按血清FSH,LH,PRL,E2值来鉴别卵巢或垂体性排卵障碍与闭经.PRL正常值为0~20ug/L,PRL>25ug/L,而FSH,LH水平低,则属高催乳素血症(Hyperprolactinemia),PRL升高时应进一步作头颅X线摄片或CT检查,排除垂体肿瘤.月经周期中FSH正常值为5~20iu/L,LH为5~25iu/L.如FSH,LH值>40iu/L,此时可能的情况有:卵巢功能障碍,卵巢早衰,或卵巢发育不全,卵巢不敏感综合征,分泌促性腺激素的肿瘤,17羟化酶缺乏引起的原发性闭经等.对原发性闭经患者,应作染色体核型分析及分带检查.若LH>25iu/L而FSH值正常,E2偏高或正常,特别是LH/FSH>3时,则可能为多囊卵巢综合征,这时测定雄激素可发现雄烯二酮常上升;若FSH,LH均4nmol/L,则示手术不完全,应加用放射治疗.
垂体瘤切除术后复发率较高,术后虽85%的PRL值转正常,但5年后复发率可高达24%-78%,所以对垂体肿瘤患者,首选的治疗方法应是药物——溴隐亭,手术应仅限于药物治疗失败者.为了提高手术效果,应先用溴隐亭作术前准备,但术前准备期限一般不宜超过3个月,因为用药太长肿瘤会发生纤维化.
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周灿权
卵子发生,卵泡成熟和排卵
卵子的发生和卵泡的成熟继而排卵及伴随这一过程的激素生成是女性生殖腺——卵巢的二大重要功能,它是一个复杂的生理过程.其本身又在复杂的调节机制的控制下精确地运行.
卵细胞的生命过程
原始生殖细胞于胚胎第四周在卵黄囊近尿囊处的壁上最先出现.胚胎6周时,以变形虫运动迁移至已形成的生殖嵴上皮内.2个月的胚胎卵巢中约有60万个卵原细胞.从8周起,卵原细胞有三种同时持续存在的走向:有丝分裂,减数分裂和闭锁.胚胎发育到5个月时,卵巢中约有200万个卵原细胞和500万个初级卵母细胞,此时是生殖细胞最多的时期,以后许多卵原细胞和初级卵母细胞开始闭锁.至胎儿7月,大多数卵原细胞已退化.此时所有存留的初级卵母细胞已进入第一次成熟分裂.出生时,初级卵母细胞已经过减数分裂的前期,而处于前期和中期之间的静止期——核网期,并长期停留于此阶段,直至青春期后才开始分批分期完成其减数分裂.出生时,初级卵母细胞估计有70～200万.于儿童期,大多数初级卵母细胞闭锁,至青春期,只剩40万左右.自此,每一卵巢周期有一批原始滤泡生长发育,直至更年期.因此,女性卵巢内有一部分初级卵母细胞停留在核网期40多年之久,其易损性因而增加,大部分则于不同阶段走向闭锁.
停留在核网期的初级卵母细胞在适当的激素环境下,特别是一个较强的黄体生成素(LH)峰,引发原来静止的减数分裂重新恢复,并继续进行和完成第一次成熟分裂,正常的第一次成熟分裂的恢复应在排卵前,而这次成熟分裂形成的两个细胞中各含有22个常染色体和一个X染色体,但只有其中的一个保留大部分的细胞浆从而成为次级卵母细胞,另一细胞只含很少的胞浆,成为第一极体并被排斥到次级卵母细胞与透明带之间.第一次成熟分裂完成后,次级卵母细胞接着开始第二次成熟分裂,它进行至分裂中期即停留于此,如最终没有发生受精过程,卵子的命运是死亡,溶解和被母体吸收,然而一旦受精发生,它通过复杂的机制,启动第二次成熟分裂继续进行并完成.受精完成后,合子诞生,新的生命开始.
卵泡的发育和机理
一个卵细胞及其周围的卵泡细胞即构成卵泡.根据卵泡的发育时期及形态和功能特征,可分为几个阶段:始基卵泡——初级卵泡——次级卵泡——成熟卵泡.
始基卵泡(Primordial follicle):也称原始卵泡,是由卵细胞,颗粒细胞和基底膜组成.其卵细胞是卵原细胞.
初级卵泡(Primary follicle):出现卵泡生长发育所必备的五种重要的胞膜改变,即卵泡刺激素(FSH),雌激素,睾酮(T)三种特异受体以及缝隙连接和卵泡内膜.
次级卵泡(Secondary follicle):随着初级卵泡的发育,颗粒细胞层增多,卵泡液和卵泡腔形成,透明带功能发达,形成次级卵泡.
成熟卵泡(Mature follicle)又称格拉夫卵泡(Graafian follicle).成熟卵泡是发育到最后阶段的卵泡,体积渐大,可突出于卵巢表面.
从始基卵泡生长发育至成熟的卵泡,无论结构上或功能上都经历了一个复杂的过程.成熟卵泡的发生过程经历了募集,选择和优势化三个过程,才最后成熟.一个卵泡从开始的生长到最终的成熟需要85天或三个月经周期的时间.在每一个阶段,都有部分卵泡走向闭锁.青春期后的卵泡闭锁包含持续的丧失和周期性的丧失两部分.闭锁仍被认为是生长卵泡的必然归属,根据这一观点,排卵事实上是一个需要主动的干预以免卵泡走向闭锁的过程.旁/自分泌系统,雄激素或细胞的凋亡(细胞程序性死亡)可能在这一过程中发挥作用.
LH峰与卵细胞的成熟和排卵
LH与细胞表面受体结合后,导致腺苷环化酶活性的明显增加,使cAMP浓度增高,后者与某些蛋白的调节亚单位结合,导致某些酶的激活或产生从而引起一系列变化,继而激活导致排卵发生的机制,促进卵丘的膨胀和与卵泡颗粒细胞层的分离,刺激孕酮的分泌,因而导致排卵期孕酮水平的升高,孕酮的分泌又可加强E2对LH释放的正反馈作用.在排卵前的数小时,充分发育的卵恢复减数分裂的过程,从第一次成熟分裂的核网期继续进行并完成此次分裂,接着开始第二次成熟分裂直至其中期.它使一个初级卵母细胞转变为次级卵母细胞,这一过程通常被称为卵母细胞的成熟(oocyte maturation).
排卵是成熟的卵细胞从卵泡逸出的过程.在排卵发生前,放射冠与卵丘基底部之间逐渐脱离,然后卵巢表面突出一个丘状隆起,排卵时,卵子及其周围的放射冠与卵泡液一起放出,进入腹腔.以下几种因素可能与排卵的发生有关.(1)血管的变化:排卵前的卵泡周围血管扩张,血管通道性增加,卵泡壁水肿,卵泡顶端变得薄弱.前列腺素,组织胺等可能与此有关.(2)卵泡壁的蛋白分解:LH峰导致卵泡液和颗粒细胞的纤维蛋白溶酶原含量升高,它使卵泡内的纤维蛋白溶酶和其它丝氨酸酶相应增高,后者使卵泡变得更为薄弱或者导致胶原酶的激活.(3)其它中介因子:前列腺素肯定参与了卵泡的破裂和排卵过程.推测卵泡的前列腺素诱导的血管变化参与卵泡的破裂过程;前列腺素也可能刺激肌肉成份,激活蛋白溶解酶从而参与排卵过程;组织胺和缓激肽也与排卵过程有关.(4)粘液化作用:在围绕卵细胞的放射冠的透明质酸的积累,可以分散卵丘并使卵丘复合体从颗粒细胞膜分离,从而有利于卵泡破裂时卵的排出.(5)卵巢平滑肌的作用:在人的卵泡壁可见平滑肌,它的活动可能对维持卵泡的一定张力发挥作用,并有助于卵泡的破裂,卵细胞的排出和卵泡的塌陷.
卵泡的激素分泌功能
卵巢甾体激素
卵巢分泌的性激素属于甾体激素,主要包括雌激素,孕激素和雄激素.胎儿的卵巢不但有胆固醇侧链的裂解活性,而且也有17-羟化酶和炭链酶的的活性.比较卵巢静脉和外周静脉血,结果显示卵巢分泌雌二醇,雌酮,孕烷醇酮,孕酮,17-羟孕酮,脱氢表雄酮,雄烯二酮和睾酮.
在卵巢甾体激素的分泌功能中,卵泡的作用举足轻重.卵泡的激素生成功能是多方面的,它肯定参与了卵巢旁/自分泌和内分泌活动,参与下丘脑一垂体一卵巢轴的功能及卵巢局部微环境的调控.在卵泡的早期阶段,颗粒细胞膜上只有FSH受体,且量少,随着卵泡的生长发育,FSH诱导卵泡出现芳香化酶活性,卵泡开始产生雌激素,在雌激素及FSH的协同作用下,卵泡膜细胞出现LH受体,随着卵泡继续长大,卵泡膜细胞上的LH受体逐渐增多,而颗粒细胞表面也出现LH受体.在LH的作用下,卵泡膜细胞合成更多的雄激素,主要是雄稀二酮和睾丸酮,雄激素或进入血流,或通过颗粒细胞与卵泡膜细胞间的基膜进入颗粒细胞层,在颗粒细胞内的芳香化酶则将雄激素芳香化而转变为E2,后者进入血循环或积聚于卵泡液,形成卵泡的高雌激素,排卵前卵泡液中雌激素水平可千倍于血中水平,此高雌激素环境又可进一步加强卵泡对促性腺激素的敏感性.这就是目前流行的"双细胞双促性腺激素"学说的基础内容,该理论的核心是LH和FSH二种促性腺激素分别作用于卵泡膜细胞和颗粒细胞的相应受体,导致一系列酶活性的改变,通过两种细胞的共同作用,产生雌激素.
卵巢的多肽激素和生长因子
卵巢的多肽激素和生长因子在卵巢功能调控的过程中起重要的作用,不但可通过内分泌方式影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能,更可通过旁/自分泌的方式发挥卵巢内的调节作用.它们是完整的卵巢的排卵和激素功能的重要内容.
卵巢的多肽激素包括抑制素(Inhibin),激活素(Activin),制卵泡素(Follistatin),松弛素(Relaxin),苗勒氏抑制物(Muller's Inhibitory Substance,MIS).
卵巢的生长因子包括类胰岛素样生长因子(Insulin-like Growth Factor,IGF-I)系统,上皮生长因子(Epidermal Growth Factor),成纤维生长因子,转移生长因子1 (Transforming Growth Factor 1)等.
卵巢功能的调节和排卵
卵巢功能的正常发挥依赖于由下丘脑-垂体-卵巢构成的神经-内分泌轴的调节.
中枢神经系统通过多种神经递质影响下丘脑的分泌细胞,其中去甲肾上腺素有促进作用,5-羟色胺有抑制作用,多巴胺在不同的生理情况下两种作用可以互相转化,阿片类物质和前列腺素PGE2对性腺轴的活动分别有抑制和促进分泌的作用.
在中枢神经系统的影响下,下丘脑通过多肽类的物质调节生殖内分泌轴的活动.促性腺激素释放激素(GnRH)以脉冲方式由下丘脑释放,通过门脉系统到达垂体.催乳素抑制因子(有的认为该因子就是多巴胺)也由下丘脑产生,抑制垂体催乳素的分泌.
垂体中与生殖内分泌调节有关的激素包括促性腺激素――卵泡刺激素FSH和黄体生成素LH以及催乳素PRL.FSH和LH由腺垂体的细胞产生后通过血液循环与卵巢细胞的相应受体结合,调控卵泡的生长,发育和排卵以及激素的生成.
卵巢的卵细胞及其周围的颗粒细胞,卵泡膜细胞以及卵巢的间质细胞在卵子的生成和激素功能中有重要的作用.前已描述的双细胞双促性腺激素学说已对此作出简单的解释.
必须强调,周期性是卵巢功能的最重要的特征,下丘脑-垂体-卵巢轴的相互调节活动是这种特性的基础,反馈调节则是其中的最重要的调节方式.它们之间的协调活动形成了卵泡的生长,发育和排卵和与之相应的激素生成过程的周而复始的循环.
月经初潮反映下丘脑的脉冲活动和下丘脑-垂体-卵巢轴功能的启动以及月经周期性活动的开始.
控制人类月经周期的神经内分泌系统以由下丘脑的GnRH的脉冲式分泌引起的促性腺激素的脉冲式分泌为特征.
GnRH的脉冲频率和幅度由中枢神经系统和外周的负反馈信号所控制.
卵泡的开始生长和发育有赖于FSH的作用,而在卵泡期激素由高频低幅的GnRH/促性腺激素所调节.
E2随着卵泡的发育而逐渐上升,在排卵前达高峰.随着卵泡E2渐升,通过负反馈作用而使FSH下降.
排卵前的E2高峰通过正反馈触发周期中枢形成关键的排卵前的促性腺激素高峰.略增高的黄体酮水平可加强这一过程.
在促性腺激素高峰的作用下,排卵发生,形成卵泡期向黄体期的转变.
排卵后FSH,LH明显下降,E2略有下降.
黄体期由低频高幅的LH所控制.黄体酮与E2以及Inhibin A对FSH形成负反馈,FSH,LH稳定在一定水平.黄体分泌P和E2.E2再次上升,P明显增加.
黄体期晚期随着黄体功能的减退,P,E2和Inhibin A下降,对垂体的负反馈减弱,FSH渐升,下一生殖周期的卵泡生长启动,形成黄体-卵泡期的转变.
排卵障碍
从排卵周期的内分泌变化及其调控的角度看,其最显著的特征是激素永远处于一种动态的变化过程中.因此,任何因素使这种连续的动态变化过程被中断或者任何因素导致建立起一种激素的稳态时,均可使卵巢的周期功能受影响,其结果之一是排卵的障碍.
正常的排卵需要完整的下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能,其中任何一个环节的功能失调或器质性病变,都可以造成暂时的或长期的无排卵.临床上最多见的无排卵的表现是闭经,但也可以是不规则出血,无排卵月经,月经稀发,闭经泌乳,多毛合并月经失调等等.
中枢神经系统性无排卵
精神因素,外界或体内环境的改变可以通过中枢神经系统经大脑皮层,丘脑与下丘脑的神经内分泌途径,或经大脑边缘系统而出现无排卵与继发闭经,甚至盼子过切也可导致内分泌的障碍;全身严重的消耗性疾病或营养不良也可致无排卵和闭经.
下丘脑性无排卵
原发的器质性因素
Kallman综合征:由于缺乏下丘脑侧结节核,嗅脑未形成,所以除性腺发育不良,闭经外,尚出现嗅觉的障碍.
Frohlich综合征:由颅咽鼓管瘤引起.表现为极度肥胖,性腺发育不良,原发或继发闭经.生长激素,肾上腺素,甲状腺素均不足.
Laurence-Moon Biedl 综合征:常有染色体异常,卵巢不发育,肥胖,智力发育不良,视网膜色素变性,多指等.
原发的功能性因素
青春期初潮后一段时间内无排卵:多因分泌不足,可能与促性腺激素释放激素脉冲式分泌功能失调有关.
促性腺激素释放激素缺乏性月经失调.
继发的器质性因素
如脑外伤,脑炎,脑膜炎,下丘脑肿瘤等.
继发的功能性因素
神经性厌食:多见于年轻,25岁以下女性,纯由精神因素引起.表现为体形消瘦,体重下降至少25%以上,闭经,畏寒,血压低,便秘等.甲状腺功能低下,FSH和LH值低下,下丘脑和垂体功能受到抑制,脑脊液中阿片肽,多巴胺和儿茶酚雌激素增高.
精神过度紧张:受强烈刺激后,下丘脑的促性腺激素释放激素脉冲式分泌受影响,可引起闭经和无排卵.
闭经泌乳综合征:临床上较为多见.由于下丘脑催乳素抑制素分泌不足,不能抑制垂体分泌催乳素,或垂体发生催乳素腺瘤,分泌过多的催乳素,从而产生高催乳素血症.表现为月经稀发,闭经,无排卵,溢乳等,对一般诱导排卵药物不起反应.
药物性高催乳素血症:长期服用氯丙嗪,避孕药,西米替丁等药后,会引起月经失调和闭经,同时血清催乳素值升高.
垂体性无排卵
器质性因素
垂体肿瘤:垂体肿瘤以催乳素腺瘤最为多见,分泌过多的催乳素,可引起高催乳素血症及泌乳,而高催乳素水平可抑制排卵.其机制可能是由于雌激素对下丘脑的正反馈作用发生障碍,从而抑制了LH峰;亦可能直接干扰卵巢内激素的生物合成.垂体生长激素腺瘤可分泌过多的生长激素,若发生在成年期骨骺已融合时可表现为肢端肥大症,此类肿瘤相对的影响生殖功能较少.促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤分泌过多的肾上腺皮质激素,临床表现为Cushsing综合征,有时亦可影响内分泌出现闭经.垂体瘤放射治疗后由于腺体组织的破坏可继发有闭经.
空泡蝶鞍:正常垂体充满蝶鞍腔,通过隔孔以垂体柄和下丘脑相连.空泡蝶鞍是由于隔孔过大而蛛网膜下腔进入蝶鞍,压迫垂体使之变形.隔孔过大可由于先天缺陷,或多次妊娠期垂体增大使蝶鞍扩大,或因手术或放疗后鞍隔破坏,或因颅内压增高而使蛛网膜挤入鞍内等.临床上多见于肥胖妇女,除闭经外常伴头痛,视力障碍.75%病人内分泌功能正常,少数促性腺激素和生长激素值低下.多以CT,MRI和气脑造影来确珍.
Sheehan综合征:由于产后大出血合并休克导致垂体前叶缺血或栓塞造成缺血性坏死,影响垂体前叶功能.临床表现取决于被破坏的程度与累及的促激素种类.破坏约50%以上者始有临床症状,破坏75%时症状较明显,若坏死达90%则垂体功能完全衰竭.本病最多见的是影响肾上腺皮质激素,促性腺激素及催乳素,对促甲状腺激素的影响次于前二者.
功能性因素
垂体促性腺激素功能低下性闭经:表现为闭经,体态发育正常,卵巢大小如常.催乳素水平正常,FSH和LH值低于正常,雌二醇值低下.
功能性高催乳素血症:未证实有催乳素肿瘤的存在,但催乳素细胞增生.临床表现似轻型的脑垂体催乳素瘤.
卵巢性无排卵
器质性因素
卵巢先天性疾病及卵巢肿瘤已在前文中介绍过.
功能性因素
多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)
是女性不孕症中的常见病.多见于青年女性,特点为肥胖,多毛,月经失调和不孕,双侧卵巢呈对称性增大.血清催乳素,FSH正常,LH升高,雄激素过高.PCOS的发病机理及病理生理目前尚为完全阐明,有认为由于不了解的原因,刺激了肾上腺功能初潮时的异常增大,产生过多的雄激素,引起腺外雄激素转化为雌激素而雌激素过多,主要表现为雌三醇增高,雌二醇与雌三醇比例倒置.这种无周期性的从雄激素产生雌激素或不恰当的雌激素环境,经反馈作用使垂体对LH-RH刺激反应增强而分泌过多的LH,同时FSH对LHRH的刺激作用相对不敏感,造成了LH升高,FSH相对不足,LH/FSH比值升高.升高的LH持续刺激卵巢间质细胞,合成过多的雄激素,而FSH相对不足,未能将之转化为雌二醇而经外周组织转化为雌三醇.如此相互作用,循环往复导致了持续性无排卵,也就是由于不恰当的反馈系统造成了持续性无排卵.PCOS常伴随其他疾病,如Cushsing综合征,先天性肾上腺增生,甲状腺疾病,卵巢或肾上腺产生雄激素的肿瘤,高催乳素血症等,故有主张称这类并发情况称为PCO样综合征.有人报道PCOS患者有家族史,从某些PCO患者家谱的分析也可看到有性连锁显性遗传.关于遗传因素在PCOS发病中的作用有待进一步研究.
黄素化未破裂卵泡综合征(Lutenized Unruptured Follicle Syndrome,LUFS)
1975年Jewelewiez报道首例后,才引起临床重视.本征因卵泡颗粒细胞黄素化,成熟的卵细胞不能逸出,亦即不能排卵.诊断依据是在腹腔镜检查下,在应有的排卵期后4-10日,卵巢表面看不到排卵孔,基础体温上升后B超检查见卵泡直径仍不缩小,月经周期中腹腔液量特别是腹腔液中雌激素和孕激素水平无突发性增高.作卵泡穿刺术和采用hCG治疗,可诱发排卵.
卵巢早衰(Premature Ovarian Failure,POF)
指妇女在40岁之前出现绝经.初潮及早期月经正常,甚至有生育史,但随后月经稀发,直至完全闭经.病因尚不清楚.可能和自身免疫,病毒感染有关.血FSH和LH均高于40IU/L.腹腔镜下观察卵巢皱缩,活检卵巢皮质薄无卵子,类似绝经后卵巢.
卵巢促性腺激素不敏感综合征(Resistant Ovary Syndrome,ROS)
较为少见.病因不明,临床表现和实验室检查与POF相似,这类患者必须剖腹探查作适当的卵巢组织切片才能确诊.卵巢组织可见到卵泡.患者需极大量外源性促性腺激素才能促使卵泡发育与分泌雌激素,但妊娠机会仍很小.POF和ROS均属于高促性腺激素,性腺功能低下性闭经.
其他内分泌腺病变引起的排卵障碍
肾上腺与甲状腺激素对身体其他组织包括大脑均能产生十分重要的生物作用.肾上腺与甲状腺功能失调,亢进或不足,亦可影响下丘脑-垂体-卵巢系统而出现无排卵,临床表现有闭经或功能性子宫出血.
肾上腺皮质功能失调
肾上腺功能亢进
Cushing's 综合征:由肾上腺过度分泌皮质素引起.临床表现为肥胖,多毛,粉刺,多血质,月经失调,背痛(骨质疏松),高血压等,部分表现为雄激素过多现象.发生原因可因垂体ACTH腺瘤,肾上腺皮质增生或肿瘤.
21羟化酶缺乏症:由于21羟化酶缺乏,肾上腺类固醇合成受阻,引起11-去氧皮质素,皮质素,11-去氧皮质酮,肾上腺皮质酮等缺乏.负反馈作用刺激ACTH分泌,结果肾上腺前驱物质--雄激素分泌过度,垂体促性腺激素分泌减少.本症以男性化和无排卵为特征.肾上腺皮质功能自胚胎12周后开始,而女婴内生殖器在胚胎第10周已分化,所以本症不影响女性内生殖器的发育.但女性外阴至胚胎17周时尚未完全发育,在过多雄激素作用下变成两性畸形.本症以先天性最为多见,可直接威胁新生儿生命.于青春期后才发病的多属轻型,实验室检查血中17-羟孕酮增加,尿中孕二醇,17酮增加.
11羟化酶缺乏症:同样机理导致皮质素,皮质酮,11-羟雄烯二酮缺乏,临床出现男性化和无排卵.
3-羟固醇脱氢酶缺乏症:肾上腺类固醇早期合成受阻,雄激素和脱氢表雄酮形成过多,因而也引起男性化和无排卵.
肾上腺皮质肿瘤(腺瘤或癌):常因雄激素过多抑制下丘脑和垂体,使促性腺激素减少,导致男性化和无排卵.
肾上腺功减退
Addison 病是由于肾上腺皮质功能减退,分泌皮质激素不足.发病原因可因结核,出血,栓塞及肿瘤等,使肾上腺皮质功能受损或萎缩而功能低下.临床表现为消瘦,体重明显下降,色素沉着.多见于生育期妇女,有卵巢早衰和闭经,伴高促性腺激素和低雌激素血症.
甲状腺功能失调
甲状腺功能亢进:
临床表现为心悸,出汗,怕热,腹泻,体重减轻,手指震颤,血清T3及T4升高,促性腺激素由于性激素结合球蛋白的增加而增多,血清睾酮升高和类固醇代谢清除率下降.睾酮转化为雄烯二酮增加,后者在性腺外转化成雌二醇和雌酮,使其量较正常人增加2-3倍.由于雌激素的正反馈作用,使LH上升2-3倍,但缺乏峰值,不能排卵进而闭经.轻度并不影响月经周期,或仅有周期缩短月经过多.中度患者可有无排卵功能性子宫出血.重度患者可有月经稀发,经量减少,甚至闭经.
甲状腺功能减退:
相对少见.多因用药过量或甲状腺手术切除过多引起.由于甲状腺低浓度的负反馈作用,引起促甲状腺素释放激素分泌亢进.TRH可刺激催乳素分泌,导致高催乳素血症,因而解释了多数病例的月经过多和无排卵.轻型患者仍能受孕,但易流产和发生死胎.
卵巢功能的检查
女性生殖系统功能表现最复杂的器官是卵巢.卵巢主要有两大功能,分别是激素和卵子生成功能.两者相辅相成,在生理状态下它们是同一生理过程的两种功能表现,激素的水平及其变化间接地反映排卵的功能,反之亦然.因而虽然各种检查各有侧重,但均在不同程度反映卵巢两方面的功能,从而帮助我们形成对卵巢功能的完整的判断,找出不育原因的卵巢方面的因素.
激素功能的检查
孕激素试验
要求是估计内源性雌激素水平和下生殖道的通畅性,并测定催乳素水平.用黄体酮油剂,每日肌注20mg,连续3日;或口服安宫黄体酮,每日10~20mg,连用5日.停药后3~7日出现撤药出血.提示下生殖道通畅,且子宫有内膜并受一定水平雌激素影响(E2>146.8pmol/L).外源性孕激素使其发生分泌期变化,停药后内膜剥脱而出血.
在给予任何激素之前,抽血作激素测定.首先测定血催乳素.如孕激素撤血阳性,无泌乳,催乳素在正常水平,这三个现象同时存在,就可有效地排除垂体肿瘤.
雌激素试验
若孕激素试验无撤药出血,有两种可能:或者下生殖道不通畅,或者体内雌激素水平低下,以致对孕激素无反应,应进一步作雌激素试验.患者每晚睡前服己烯雌酚1mg,连续20日或用苯甲酸雌二醇,隔日肌注2mg,共10天,最后5日加用安宫黄体酮,每日口服10mg.停药后3~7日常导致撤药出血,若无撤药出血,则应重复一次雌激素试验,若仍无出血,提示子宫内膜有缺陷或生殖道不通畅,妇科检查通常可了解有无内外生殖道异常;仔细询问病史也可了解有无感染或创伤(刮宫)形成的子宫内粘连.可结合检查诊断子宫性闭经.如停药后有撤药性出血,提示子宫内膜功能正常,对甾体激素有反应,闭经是由于患者体内雌激素水平低落所致,应进一步寻找原因.
激素测定
在恰当的时间采取样本测定血中的各种激素水平,可获得卵巢的功能状态及其影响环节等各方面较多的信息,如确定卵巢是否已丧失分泌雌激素的能力,或因缺乏促性腺激素而卵巢不分泌甾体激素.用放射免疫法测定促性腺激素,按血清FSH,LH,PRL,E2值来鉴别卵巢或垂体性排卵障碍与闭经.PRL正常值为0~20ug/L,PRL>25ug/L,而FSH,LH水平低,则属高催乳素血症(Hyperprolactinemia),PRL升高时应进一步作头颅X线摄片或CT检查,排除垂体肿瘤.月经周期中FSH正常值为5~20iu/L,LH为5~25iu/L.如FSH,LH值>40iu/L,此时可能的情况有:卵巢功能障碍,卵巢早衰,或卵巢发育不全,卵巢不敏感综合征,分泌促性腺激素的肿瘤,17羟化酶缺乏引起的原发性闭经等.对原发性闭经患者,应作染色体核型分析及分带检查.若LH>25iu/L而FSH值正常,E2偏高或正常,特别是LH/FSH>3时,则可能为多囊卵巢综合征,这时测定雄激素可发现雄烯二酮常上升;若FSH,LH均4nmol/L,则示手术不完全,应加用放射治疗.
垂体瘤切除术后复发率较高,术后虽85%的PRL值转正常,但5年后复发率可高达24%-78%,所以对垂体肿瘤患者,首选的治疗方法应是药物——溴隐亭,手术应仅限于药物治疗失败者.为了提高手术效果,应先用溴隐亭作术前准备,但术前准备期限一般不宜超过3个月,因为用药太长肿瘤会发生纤维化.
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