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维生素B12在神经系统疾病的应用
-附弥可保的药理和临床应用研究
卫材(中国)药业有限公司
卫材(中国)药业有限公司
修复损伤的神经,缓解麻木和疼痛
0.5mg 注射液/糖衣片
(甲钴胺制剂)
周围神经病治疗剂
应用范围
一,代谢性疾病
1,维生素B12缺乏
2,甲基丙二酸血症
3,线粒体病和脂肪代谢性疾病
二,神经变性疾病
1,Alzheimer病
2,Parkinson病
三,脑血管病
四,脱髓鞘疾病
五,周围神经损伤性疾病
卫材(中国)药业有限公司
卫材(中国)药业有限公司
药品名称
通用名: 甲钴胺片,注射液
商品名: 弥可保
英文名: Mecobalamin Tablet, Injection
汉语拼音: Jiaguan Pian, Zhusheye
本品主要成份及其化学名称为: 甲钴胺
(Mecobalamin)α- (5,6 – 二甲基苯并咪唑基)
- Co – 甲基 – 钴胺酰胺
卫材(中国)药业有限公司
药品结构式
分子式:C63H91CoN13O14P 分子量:1,344.40
卫材(中国)药业有限公司
药品性状(片剂)
白色糖衣片,
除去糖衣后,显粉红色.
卫材(中国)药业有限公司
本剂为红色澄明液体,填充于一点切割式褐色安瓿
PH值: 5.3 – 7.3
渗透压比:约 1 (对0.9%生理盐水的比)
药品性状(针剂)
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
核酸,蛋白质的合成
①
磷脂的合成
②
单磷酸脱氧尿苷
(
d-UMP
)
(d-TMP)
二氢叶酸
(
SAM)
转甲基作用
乙酰胆碱
卵磷脂
DNA
弥可保 的生化学作用
John M. Scott et al : Lancet,337(1981) Tashiro.S:
Hakone Symposium"The nervous system and
Methyl B12",30(1981)
单磷酸胸苷
N5,N10-亚甲基四氢叶酸
四氢叶酸(THF)
N5-甲基四氢叶酸
蛋氨酸合成酶
同型半胱氨酸
蛋氨酸
S-腺苷同型半胱氨酸
S-腺苷蛋氨酸
甲钴胺
氨基乙醇
胆碱
容易高浓度地转运入神经细胞细胞器
①
增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成
②
促进轴浆转运
③促进髓鞘形成物质-磷脂合成
④
刺激轴索再生
⑤
加快突触传递的早期恢复
"
"
⑥
恢复被减少的神经传递物质--乙酰胆碱
⑦
弥可保 如何修复受损伤的神经组织
弥可保能通过血脑屏障,很好地转移进入神经细胞的细胞器,从而促进核酸,蛋白质和磷脂的合成,修复受损伤的神经组织.
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
'
'
3
.
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 可以高浓度地转移进入神经组织的细胞器
30
20
10
0
0
2
5
18
30
20
10
18(羟钴胺)
ng
.B12
/g.组织
注射后时间(小时)
Inada M.et al.: Hakone Symposium.
"
Nervous System & Methyl B
12
"
.p.23,1981
ng
.B12
/g.组织
弥可保
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
核酸,蛋白质的合成
①
磷脂的合成
②
单磷酸脱氧尿苷
(
d-UMP
)
(d-TMP)
二氢叶酸
(
SAM)
转甲基作用
乙酰胆碱
卵磷脂
DNA
弥可保 的生化学作用
John M. Scott et al : Lancet,337(1981) Tashiro.S:
Hakone Symposium"The nervous system and
Methyl B12",30(1981)
单磷酸胸苷
N5,N10-亚甲基四氢叶酸
四氢叶酸(THF)
N5-甲基四氢叶酸
蛋氨酸合成酶
同型半胱氨酸
蛋氨酸
S-腺苷同型半胱氨酸
S-腺苷蛋氨酸
甲钴胺
氨基乙醇
胆碱
Metabolic Fate of Vitamin B12
N. Tanaka. Periperal Neuropathy and Methycobal –Tokyo Symposium- Tokyo, 1979
Biochemical reactions involving B12 coenzymes
Methyl B12
Acetate production
8
Methyl B12
Methane production
7
Methyl B12
Methionine biosynthesis
6
DBCC
Ribotide Deoxyribotide reaction
5
BCC, DBCC, ACC
Lysine fermentation
4
DBCC, BCC, ACC, CC
Diol dehydrase
3
DBCC, BCC, ACC, CC
Methylmalonyl CoA isomerase
2
BCC, ACC, DBCC
Glutamate mutase
1
Participating Coenzymes
System
BCC: Benzimidazolyl cobamide coenzyme
ACC: Adenylcobamide coenzyme
DBCC: 5,6-dimethylbenzimidazolyl cobamide coenzyme
CC: Cobinamide coenzyme
方 法
弥可保 促进神经细胞内核酸和蛋白质的合成(小鼠)
对照组
缺乏维生素B12及叶酸饲料组
无处理
生理盐水腹腔内注射
腺苷钴胺200μg腹腔内注射
弥可保200μg腹腔内注射
6次隔日
6次隔日
6次隔日
进入脊髓神经内的3H-尿嘧啶核苷数
方法
Human Health Care Company
结 果
庆应义塾大学 精神神经科 中泽恒幸等人:
维生素,42(5),275-279,(1970) [MBL – 0045]
20
10
0.5
1
2
(小时) 饲养时间
神经细胞内的进入数
进入神经细胞内3H-尿嘧啶核苷的测定
Human Health Care Company
弥可保
无处理
腺苷钴胺
生理盐水
弥可保 促进髓鞘形成物-磷脂的合成
小鼠小脑组织培养
无处理
添加腺苷钴胺
添加弥可保
方法
Human Health Care Company
Yonezawa et at: Hakone Symposium, ,49-53(1981)MBL-0544
结 果
髓鞘形成率的经时变化
(%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
13
14
15
16
17
18
19
20
(天)
髓鞘形成率
培养天数
Human Health Care Company
弥可保
腺苷钴胺
无处理
弥可保 促进轴突内轴浆转运(大白鼠)
方 法
对照组
投与链尿菌素致糖尿病组
无处理
无处理
腹腔内注射弥可保
500μg/kg
5日
5日
5日
测定坐骨神经三种蛋白的移动距离
方法
Human Health Care Company
横滨市立大学 第一生理 竹中敏文等人:
Prog med.,2(10),149-152,(1982)[MBL –0313]
结 果
神经肌丝蛋白的输送距离
神经肌丝
蛋白分子量68x103
神经肌丝
蛋白分子量160x103
神经肌丝
蛋白分子量200x103
0
5
10
15
20m m
横滨市立大学 第一生理 竹中敏文等人:
Prog med.,2(10),149-152,(1982)[MBL –0313]
Human Health Care Company
Methycobal Inhibits axon degeneration associated with adriamycin neuropathy
Akio Ohnishi et al.: Clinical Pharmacology 18(2): 387 1987(MBL-0037)
Control group
Adriamycin 10mg/kg intravenous injection group
(n=15)
Untreated
(n=15)
(n=15)
(n=15)
Rat
Method
Intravenous injection of
Placebo (saline solution)
+
+
+
Intraveous injection of
CH3B12 (50 g/kg/day)
Intraveous injection of
CH3B12 (500 g/kg/day)
(P<0.01)
773 ± 38
703 ± 39
631 ± 32
974 ± 80
Total number of fibers in
myelinated nerves (No./nerves)
3 weeks
3 weeks
3 weeks
3 weeks
(P<0.01)
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 抑制丙烯酰胺引起的神经损害
Acrylamide
3 weeks
No treatment
Methycobal
(500
μ
g/kg,
im
. 3 weeks)
对照组
弥可保组
Ohnishi a. et. al.: Clinical Pharmacology.10 (2), p.247, 1979
+
丙烯酰胺
投与3周
弥可保 早期恢复突触传递(大白鼠)
(n=60) 挤压坐骨神经
n=30 无处理
n=30 腹腔内注射
弥可保 500μg
用细胞内微小电级法测定神经肌肉结合部的电生理变化
方法
Human Health Care Company
Shibuya et al: Hakone Symposium, 134-140(1981)MBL-0540
结 果
诱发终板电位必要的刺激强度
(V)
1000
100
10
0
神经刺激强度0
(刺激的持续时间是1msec.)
15
20
25
30 (天)
挤压后的天数
Human Health Care Company
无处理
弥可保
Methycobal restores diminished neurotransmitter levels (rat)
Sasaki et al:Pharmacol. Biochem. Behav., 43,635-639(1992)MBL-0775
Acetylcholine level in rat brain region(pmol/mg protein)
Mean±S.D. **:p<0.01
*:p<0.05
(t test)
10weeks
10weeks
10weeks
Chline-enriched diet
Choline-dificient diet
+ Methycobal 10mg/kg
Chline-dificient diet
(n=8)
(n=10)
(n=10)
Midbrain thalamus
300
400
500
600
Cortex
200
300
400
*
*
*
*
*
*
497±65
422±51
485±88
296±45
203±80
301±46
Medulla pons
*
*
*
*
300
400
500
600
Whole brain
200
300
400
350±41
269±38
346±41
435±116
340±66
432±59
rat
Result
Method
MBL002B#7
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 容易进入受损伤的神经纤维
Kinoshita et al.:
Chem
.
Pharm
.Bull.22(10),1974
0
20
40
60
80
100
120
140
1
4
8
500μg/kg
50μg/kg
5μg/kg
Concentration
m
μ
g
/
kg
Days after crushing(挤压后天数)
挤压侧
对照侧
对照侧
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 有益于各种周围神经病变
节段性脱髓鞘病变
糖尿病神经病变
酒精性神经病变
尿毒症性神经病变
格林--巴利综合症
Wallerian 氏变性
椎关节强直变性
椎间盘脱出症
腕管综合症
面瘫
青光眼性视神经萎缩
轴突变性
药源性神经内科病变
(长春新碱,异烟肼等)
带状疱疹
Direction of degeneration
Direction of degeneration
Nerve cell
Myelin sheath
Axon
Muscle
病变方向
病变方向
神经细胞
髓磷脂
轴突
肌肉
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 治疗下列各种疾病
骨科/外科
颈椎病
颈肩综合症
坐骨神经痛
椎关节强硬变形
脊椎滑脱
椎管狭窄
椎间盘突出
压迫性神经病
风湿性关节炎
内科/神经内科/内分泌科
糖尿病性神经病
周围神经病
酒精性神经病
尿毒症性神经病
神经痛(三叉神经痛)
药物性神经病
压迫性神经病
肋间神经痛
带状疱疹
眼科
青光眼性视神经萎缩
调节性眼肌疲劳
球后视神经炎
糖尿病性视网膜病变
眼肌麻痹
耳鼻喉科
耳聋,耳鸣
面瘫
平衡功能失调
喉返神经麻痹
味觉,嗅觉功能异常
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
药 物 信 息
组成
每片含0.5mg甲钴胺;每安瓿(1ml)含0.5mg甲钴胺
适应症
周围神经病
因缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞性贫血
通常,成人一日3片( 1.5mg 甲钴胺/日),分3次口服.可视年龄,症状酌情增减.
注射液
周围神经病:通常,成人一日一次一安瓿(含甲钴胺0.5mg),一周3次,肌注或静
注.可视年龄,症状酌情增减.
巨幼红细胞性贫血:通常,成人一日一次一安瓿(含甲钴胺0.5mg),一周3次,肌
注或静注.投药约两个月后,做为维持治疗,1-3个月一次,一次一安瓿.
包装
糖衣片: 0.5mg-----20片,100片铝塑包装;注射液: 0.5mg (1ml )-----10安瓿.
用量,用法
糖衣片
/
/
弥可保 的体内药物动态
连续给药
Human Health Care Company
口服
注射
维生素 浓度的上升率
B12
维生素 浓度的上升率
B12
(0.5mg 甲钴胺注射液)
周围神经病治疗剂
修复损伤神经,缓解疼痛,更快,更有效
Human Health Care Company
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
双盲研究证明弥可保 治疗周围神经病变的效果
190 例
(20 个研究单位)
安慰剂
腺苷钴胺 1500μg/day
弥可保 1500μg/day
总改善率
对症状的改善
Kameyama M. et al.: J. Clin . Exp. Med.,49, 241 (1972)
53.3
57.8
77.3
46.7
42.2
22.7
P<0.05
P<0.025
4weeks
4weeks
4weeks
安慰剂
腺苷钴胺
弥可保
安慰剂
腺苷钴胺
弥可保
无改善(%)
改善(%)
46.7
22.7
42.2
53.3
57.8
77.3
P<0.025
P<0.05
行走和起立
异常的改善率
感觉异常
的改善率
安慰剂
腺苷钴胺
弥可保
安慰剂
腺苷钴胺
30.8%
27.3%
30.4%
41.7%
83.3%
52.3%
弥可保
目的
方法
Human Health Care Company
弥可保 (注射液)快速缓解神经痛
仅一次静注弥可保,观察注射液快速缓解神经痛的效果
三叉神经痛(n=26例)
枕大神经痛(n=14例)
弥可保500mg+葡萄糖20ml静注一次
Jun Teramoto et al.: Neurological
Therapeutics 1(2):315, 1984
结果
Human Health Care Company
50
100(%)
0
三叉神经痛
(26例)
枕大神经痛
(14例)
疼痛消失
无变化
疼痛减轻
弥可保 (注射液)快速缓解神经痛
弥可保 治疗Bell's麻痹
弥可保500mg
肌注 3次/周
弥可保500mg
肌注 3次/周
激素 60 mg/day
口服 3 周以上
+
激素 60 mg/day
口服 3 周以上
治疗8周
或直到完全康复
Evaluation
Mohd Amin Jalaudin. Methods and Findings 17 (8): 539-544 (1995)
随 机 分 组
面神经评估总分数:
***
***
***
***
***
***
+
**
*** p <0.001 ** p <0.01 + p<0.1
结果
面神经功能完全恢复平均所需时间:
p< 0.001
NS
结果
目的
方法
Human Health Care Company
对带状疱疹,比较弥可保注射,口服和非治疗的效果
(n=27) 弥可保500mg肌注,3次/周
(n=9) 弥可保500mg口服,3次/日
(n=27) 非治疗组
弥可保 (注射液)缩短疼痛时间
0 1周 2周 3周 4周
未治疗组
(n=27)
弥可保注射组
(n=27)
弥可保口服组
(n=27)
结果
疼 痛 缓 解 时 间
Human Health Care Company
弥可保 (注射液)缩短疼痛时间
长期使用弥可保 可改善疼痛和感觉障碍
方法
对象
增生性颈椎病
神经根性颈椎病
胸腔出口综合征
颈部挫伤
对改善颈部疾患的症状,比较口服弥可保2周与4周的疗效
62例 1500mg/日口服
4周
Human Health Care Company
不同症状的改善率
56.3
76.8
35
57.5
51
71.6
43.3
68.8
45.3
63.5
11.1
33.3
51.4
25
74.2
2周
4周
自觉痛
活动痛
压痛
上肢痛
活动受限
肌力下降
(手)
感觉障碍
(手)
腱反射
(手)
0
20
40
60
80
100%
结果
长期使用可改善疼痛和感觉障碍
名市大花井滕次等:药物疗法13(4,5):29,1980.
Human Health Care Compan
注射弥可保 可以快速缓解疼痛
目的
方法
以多病例来观察弥可保注射液对腰痛疾患的疗效
弥可保500mg X 3次/周或隔日一次肌注或局注
2周
349例
昭和大学 山本龙二等Prog.Med.4(3)769(1984)
Human Health Care Company
总 改 善 率
昭和大学 山本龙二等 Prog.Med.4(3):769,(1984)
注射可以快速缓解疼痛
显效
有效
轻度有效
无效
14.3
41.0
39.0
5.7
13.4
37.3
41.8
7.5
22.4
39.5
29.0
9.2
10.0
30.0
50.0
10.0
8.7
41.3
37.0
13.0
14.6
38.7
37.5
9.2
变形性脊椎炎
(N=105)
腰痛症
(N=67)
坐骨神经痛
(N=10)
腰椎间盘脱出症
(N=46)
腰部盘膜炎
(N=76)
总改善率
(N=349)
0
50
100%
结果
Human Health Care Company
使用静脉注射弥可保 可改善疼痛和麻木
目的
方法
观察弥可保注射液用于骨外科周围神经疾患静注4周后的疗效
弥可保500mgX1A
3次/周静注
4周
腰椎间盘脱出
坐骨神经痛
变形性脊椎症
神经损伤等
29例
庆应大 内西兼一等:基础与临床,22(18):161,1988
Human Health Care Company
总 改 善 率
50
100%
明显改善
中度改善
轻度改善
不变
20.0
60.0
20.0
66.7
33.3
50.0
33.3
16.7
14.3
14.3
71.4
腰椎间盘脱出
(N=10)
坐骨神经痛
(N=3)
神经损伤
(N=7)
全病例
(N=29)
变形性脊椎炎
(N=6)
0
10.3
48.3
34.5
6.9
结果
庆应大 内西兼一等:基础与临床,22(18):161,1988
使用静脉注射可改善疼痛和麻木
Human Health Care Company
手 外 伤
Human Health Care Company
促进断指再植的感觉恢复
目的
观察断指再植的神经再生,比较弥可保1500mg组,3000mg组及对照组的疗法
方法
77例
(105指)
Eisal
Eisal
3000mg/日
1500mg/日
对照组
金 大 山内茂树等:诊疗和新药20:2801,1983
Human Health Care Company
感觉出现的时间
5.9
8.7
11.1
8.1
11.3
12.5
8.2
12.1
14.2
压觉
30g
触觉
2g
痛觉
5g
3000mg/日
1500mg/日
对照组
0
5
15(周)
10
结果
Human Health Care Company
弥可保 抑制视野的缺损
目的
对慢性原发性青光眼视野改善的观察
Human Health Care Company
方法
21例(38眼)1500mg/日
20例(39眼)
一年
弥可保 抑制视野的缺损
41例
(77眼)
弥可保
安慰剂
Human Health Care Company
Tetsuji Ueno et al.: Folia Ophthalmology
Japan, 36:384,1985
弥可保 改善耳鸣症状
目的
方法
观察感音性耳聋伴耳鸣服用弥可保后症状改善率
感音性耳聋伴耳鸣27例
无耳聋的耳鸣3例
1500mg/日
8周
(联合用药:循环改善剂,血管扩张剂,激素)
结果
Human Health Care Company
弥可保 改善耳鸣症状
日本冈山大学 耳鼻喉科 木村守等:耳鼻临床,33(5),867-873 1987
弥可保 (注射液)改善突发性耳聋听力
目的
方法
Human Health Care Company
观察在突发性耳聋发生后不同时间使用弥可保注射液,
对听力的改善情况
(30dB,250,500HZ组)
(n=57) 弥可保1000mg静脉滴注,2次/天
Maruyama. M. et al. The Japanese Joumal of Clinical & Experimental Medicine, 66(3),301,1989
(n=45) 非治疗组
突聋发生后
治疗开始时间
80.0(n=15)
78.9(n=19)
44.4(n=18)
弥可保 改善突发性耳聋听力
Human Health Care Company
Maruyama. M. et al. The Japanese Joumal of Clinical & Experimental Medicine, 66(3),301,1989
93.8(n=16)
41.7(n=12)
59.1(n=22)
55.6(n=45)
75.4(n=57)
P< 0.1
修复损伤的神经,
缓解麻木和疼痛
卫材(中国)药业有限公司
弥可保促进核酸和蛋白质以及磷脂的合成,主要表现在这个生化反应中.在N5-甲基四氢叶酸向四氢叶酸转化中,将甲基转给甲钴胺,同时,甲钴胺又将甲基转给同型半胱氨酸并在蛋氨酸合成酶的作用下转变为蛋氨酸.因为这是一个转甲基和再甲基化的反应,必须由甲钴胺来完成.所以,甲钴胺作为蛋氨酸合成酶的辅酶,促进了这个生化合成反应的加快.同样,甲钴胺作为供体,为受损神经纤维修复所需的磷脂-脑磷脂和卵磷脂的合成提供了甲基.这也是为什么其它三种维生素B12必须转化为甲基B12才能发挥修复神经作用的原因所在.
弥可保是如何修复受损伤的神经组织呢 它主要通过以下几点: ①容易高浓度地进入神经细胞的细胞器; ②促进神经细胞内核酸和蛋白质的合成; ③促进髓鞘形成物质——磷脂的合成; ④ 促进轴突的再生;⑤促进轴浆的转运;⑥加快突触传递的早期恢复; ⑦ 恢复被减少的神经传递物质——乙酰胆碱 . 在这些作用中第②和③点最重要,也是其他三种维生素B12所不具备的.
正是由于弥可保能够促进蛋白质的合成,为神经修复提供了必要的营养物质,促进了轴突的再生及乙酰胆碱的合成;我们知道神经细胞的髓鞘主要由卵磷脂组成,弥可保促进磷脂的合成,为髓鞘的修复提供了必要物质,恢复了神经的正常传导,从而促进轴浆转运和突触传递.
这是一个动物实验.给Wistar鼠肌注CH3-B12(即MBL)和CN-B12各1000μg,在给药2,5,18小时后分别将其处死,观察B12进入神经细胞细胞器的情况.我们看到:无论在2小时,5小时还是18小时,弥可保进入神经细胞器内的浓度都明显高于CN-B12.所以,弥可保可以高浓度地转移进入神经细胞的细胞器.
弥可保促进核酸和蛋白质以及磷脂的合成,主要表现在这个生化反应中.在N5-甲基四氢叶酸向四氢叶酸转化中,将甲基转给甲钴胺,同时,甲钴胺又将甲基转给同型半胱氨酸并在蛋氨酸合成酶的作用下转变为蛋氨酸.因为这是一个转甲基和再甲基化的反应,必须由甲钴胺来完成.所以,甲钴胺作为蛋氨酸合成酶的辅酶,促进了这个生化合成反应的加快.同样,甲钴胺作为供体,为受损神经纤维修复所需的磷脂-脑磷脂和卵磷脂的合成提供了甲基.这也是为什么其它三种维生素B12必须转化为甲基B12才能发挥修复神经作用的原因所在.
This table shows that which B12 is involved in which biochemical reactions. In the process of methionine biosynthesis, only methylB12, Methycobal is involved not other types of B12.
这是一组动物实验.将小鼠分为两组,第一组为对照组,不做任何处理;第二组给予缺乏维生素B12和叶酸的饲料喂养.第二组再分为三组,一组腹腔内注射生理盐水;一组给予腺苷钴胺200μg腹腔注射;一组腹腔注射弥可保200μg,各日一次,共6次.观察进入神经细胞内3H-尿核苷的数目.
我们发现:随着时间的推移,弥可保组进入神经细胞内3H-尿核苷的量明显高于对照组,更高于腺苷钴胺组和生理盐水组.通过这个实验我们可以看到弥可保能促进神经细胞核酸和蛋白质的合成.
弥可保可以促进髓鞘形成物质—磷脂的合成.将小鼠的小脑进行体外组织培养,分成三组.一组不做任何处理;一组添加腺苷钴胺10-5mg/ml;一组添加弥可保10-5mg/ml,观察髓鞘形成率的变化.
从图中我们可以看到:弥可保组的髓鞘形成率明显高于其他两组.
我们将大白鼠分为两组,一组作为对照组,另一组给予链尿菌素致成糖尿病模型.将糖尿病模型组再分为无处理和弥可保治疗组,5天后测定坐骨神经的三种蛋白移动距离.
实验发现:无论是哪一种分子量的神经肌丝蛋白,弥可保治疗组的输送距离都要好于无处理组.说明弥可保可以促进轴突内轴浆的转运.
Dr. Ohnishi, conducted this study, divided rat into two. One is control and the other is adriamycine injected neuropathy group.
Among adriamycin rat, one group was injected saline, one group was injected Methycobal 50μg/kg/day, the last group was injected Methycobal 500μg/kg/day. The study period was 3 weeks.
Methycobal 500μg/kg/day injected group showed significant improvement of axon regeneration in both rate of axon degeneration and total number of myelinized fibers than saline injected group.
弥可保可以抑制丙烯酰胺引起的神经病变.丙烯酰胺是一种诱发实验性周围神经损害的化学药物.给大鼠喝含丙烯酰胺的水3周,将其分为两组,一组给弥可保肌注,另一组给0.675%盐水肌注.3周后进行组织形态学检查,从图中可以看出,无论是神经细胞的数量还是其完整性,弥可保组都明显好于对照组.
弥可保可以促进突触传递的早期恢复.这个动物实验是挤压大白鼠的坐骨神经,一组不作任何处理作为对照,另一组腹腔注射弥可保500μg/kg,观察诱发终板电位必要的刺激强度.
我们看到,弥可保组在第5天就出现神经刺激的表现,对照组15天才出现;此外,随着挤压后天数的增加,弥可保组所需要的刺激强度逐渐减低并低于对照组.这说明弥可保可以早期恢复突触的传递.
Rats were fed a choline-enriched, choline-deficient, and chiline-deficient diet with Methycobal.
Concentrations of acethylcholine in the brain were significantly lower in rats fed a choline-deficient diet than rats fed choline-enriched diet and choline-deficient diet with Methycobal.
The graphs show the acethylcholine levels in whole brain, Medulla pons, Midbrain and Cortex.
这个动物实验是以大鼠为实验模型.挤压其一侧坐骨神经,另一侧作为对照, 分别给予三个剂量组弥可保.实验发现:随着剂量的增大,进入大鼠体内甲钴胺的含量也随之增加,说明摄入越多,吸收越多;另外,进入被挤压侧的甲钴胺摄入量要高于对照侧,说明弥可保更容易进入受损伤的神经组织.
周围神经病变根据其潜在原因分为三种类型.第一类是神经节段性脱髓鞘病变,表现为部分髓鞘脱失. 如:糖尿病神经病变, 酒精性神经病变, 尿毒症性神经病变及格林--巴利综合症等. 第二类是Wallerian 氏变性,即受压迫部位所导致的远端神经纤维坏死.如:椎关节强直变性, 椎间盘脱出症, 腕管综合症, 面瘫, 青光眼性视神经萎缩等. 第三类是轴突变性,神经纤维从远端到近端发生病变.常见于药源性神经病变, 带状疱疹等.
因为弥可保对上述三种类型的周围神经病变均有效,所以可以用于临床各科室.在骨科, 可用于…….; 在内科可用于……; 在五官科可用于……; 在眼科可用于…….
卫材公司生产的弥可保有针剂和片剂两种剂型, 每片和每针均为500μg.片剂1500μg/天, 针剂最低剂量为隔天1 支,根据年龄,症状酌情增减,但通常我们建议每天 1 支.
弥可保正规的使用方法是:首先用针剂4周,然后改用片剂8周,根据疾病不同决定使用时间.
糖尿病神经病变通常需要用至少12周;
骨科的周围神经病变根据神经受损伤或受压迫部位决定用药时间,通常建议用6个月;
慢性青光眼视野缺损,我们建议至少用一年以上.
我们知道弥可保是不需要经过肝脏代谢的,所以长期使用是很安全的.
为什么说正规使用弥可保要先用针剂,后用片剂 我们来看弥可保在人体内的药代动力学变化.
使用弥可保注射液500μg ,在第4周时,体内维生素B12的上升率是给药前的12倍;而口服弥可保1500μg/天,到第4周时,体内维生素B12的上升率仅为给药前的1.2倍.所以,先使用针剂,可以使药物很快在体内达到一个较高的浓度,从而更快的发挥药物作用.
对使用针剂实在有困难的病人,我们建议在前 周增加口服片剂的剂量为3000μg/天,也就是口服2片/次,使体内药物浓度能较快的上升.
使用弥可保注射液,修复损伤神经,缓解疼痛,更快更有效.
这是一项多中心的临床双盲试验比较弥可保对比腺苷钴胺及安慰剂对周围神经病的治疗效果.20个医院的190例患者参加了试验.患者随机分为三组,分别给予安慰剂,腺苷钴胺和弥可保,1500μg/day,时间为4周.
首先看一下总改善率,弥可保组有77%患者得到改善, 腺苷钴胺组只有57%, 两组间有差异; 但腺苷钴胺组与安慰剂组之间无差异. 再看一下对各种症状的改善情况, 弥可保组无论在对行走和起立异常还是对感觉异常的改善率方面都明显好于腺苷钴胺组和安慰剂组; 而腺苷钴胺组与安慰剂组无差异. 证明弥可保是治疗周围神经病变的有效药物
本试验是观察弥可保注射液一次性给药后对神经痛的效果. 三叉神经痛和枕大神经痛患者共40例, 给予弥可保 500μg+葡萄糖20ml, 静注一次.
三叉神经痛患者中有53.8%疼痛消失, 38.5%疼痛减轻; 枕大神经痛患者中有64.3%疼痛消失, 28.6%疼痛减轻. 在所有疼痛消失的病例中, 无再复发的16例, 复发者7例; 在所有疼痛减轻的病例中, 疼痛程度改善者7例, 痛点消失者2例, 疼痛范围缩小1例. 由此可以看出使用弥可保注射液可以快速改善症状.
这是弥可保治疗面神经麻痹的一组临床试验. 患者60例随机分为三组, 分别给予弥可保500μg肌注 3次/周, 弥可保500μg肌注 3次/周+激素 60 mg/day口服 3 周以上和仅口服激素 60 mg/day3 周以上, 整个疗程为8周.
本试验依据日本健康福利部面神经协作组的评估标准, 对患者面神经功能的恢复程度进行评分. 34-40分是痊愈. 试验显示: 弥可保组和弥可保+激素组在治疗后第一周时就与治疗前有极显著差异, 到第二周时面神经的功能恢复已达到痊愈水平, 而单用激素组则无.
图中显示: 单用激素组面神经功能完全恢复的时间达9周以上. 我们知道长期使用激素会产生的很多副作用,而合用弥可保则可明显缩短使用激素的时间.
这是一组比较成弥可保口服,肌注以及不治疗对缩短带状疱疹疼痛时间的临床试验.
试验显示:使用弥可保注射液组平均疼痛缓解时间为2.4周, 口服弥可保组为3.2周, 非治疗组为3.7周. 所以对急性的, 症状明显的患者使用注射液, 可以更快的改善症状.
长期使用弥可保可以更好的改善疼痛和感觉障碍症状. 这是一个对颈部疾病患者比较口服弥可保2周和4周后症状改善情况的临床试验. 有增生性颈椎病, 神经根性颈椎病, 胸腔出口综合症及颈部挫伤患者62例, 给弥可保1500μg/日.
我们看到, 在治疗2周时对各种症状的改善率平均为50%左右; 治疗4周后其平均改善率则达到65%左右.
但是,如果我们使用注射液, 对症状的改善则更快. 这是对349例有腰部疾患的患者肌肉注射或局部注射弥可保500μg/次, 隔日一次, 2周后观察疗效.
我们可以看到: 对各种疾病的改善率达到90%, 远远高于口服片剂.
我们再看静脉注射4周后对骨科常见周围神经病变损伤的改善率.
我们看到: 对各疾病的改善率达到100%. 因试验中脱落3个病例, 总改善率为93%.
通过这几个临床试验我们可以看出, 使用弥可保注射液能快速改善患者症状, 长期使用效果更显著.
这是一个临床试验,观察断指再植后感觉恢复的时间, 并比较给予弥可保1500μg/日和3000μg/日及与对照组之间的差别.
我们看到: 弥可保3000μg/日组感觉出现的时间最早, 1500μg/日组感觉出现时间虽然比3000μg/日组晚,表但仍早与对照组. 所以, 对使用注射液有困难的重症患者, 可适当增加口服弥可保的剂量, 也可以使其快速的在体内达到较高的药物浓度, 发挥作用.
这是一组对慢性原发性青光眼视野改善的临床观察.
将患者分为两组, 一组给予弥可保1500μg/日,另一组作为对照, 观察视野变化,时间一年.
这是观察感音性耳聋伴耳鸣服用弥可保后症状改善率的一个临床试验. 患者27例, 弥可保1500μg/日, 同时合并用循环改善剂,血管扩张剂和激素, 时间8周.
我们看到: 6个月后,弥可保组视野改善19%, 对照组为9.5%, 两组之间有显著差异; 治疗一年后, 弥可保组视野改善达25%, 而对照组仅有12.2%; 在视野恶化方面, 弥可保组仅为14.5%, 对照组则达27.6%, 两组间有极显著差异.
青光眼是一个致盲率极高的疾病, 目前尚无有效的改善视野的药物. 弥可保作为一个长期服用安全性高的药物, 是值得一试的.
试验发现: 服用弥可保后对持续耳鸣症状的改善最为明显,1-3级的总改善率为91%; 对耳鸣强度的总改善为57.9%;对耳鸣感的改善率为39.5%.
这是一个观察在突发性耳聋发生后不同时间使用弥可保注射液,对听力改善情况的临床试验. 试验分为两组,一组给予弥可保1000μg静脉滴注,2次/天, 另一组为非弥可保治疗组.
实验发现:突发性耳聋发生后3天内进行治疗的, 治疗组与非治疗组之间无差别; 在4-7天治疗这中, 治疗组的改善率为93.8%, 远远高于非治疗组的44.4%; 在总改善率方面, 治疗组为75.4%, 非治疗组为55.6%, 两组间有显著差异.
87327
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-附弥可保的药理和临床应用研究
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修复损伤的神经,缓解麻木和疼痛
0.5mg 注射液/糖衣片
(甲钴胺制剂)
周围神经病治疗剂
应用范围
一,代谢性疾病
1,维生素B12缺乏
2,甲基丙二酸血症
3,线粒体病和脂肪代谢性疾病
二,神经变性疾病
1,Alzheimer病
2,Parkinson病
三,脑血管病
四,脱髓鞘疾病
五,周围神经损伤性疾病
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药品名称
通用名: 甲钴胺片,注射液
商品名: 弥可保
英文名: Mecobalamin Tablet, Injection
汉语拼音: Jiaguan Pian, Zhusheye
本品主要成份及其化学名称为: 甲钴胺
(Mecobalamin)α- (5,6 – 二甲基苯并咪唑基)
- Co – 甲基 – 钴胺酰胺
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药品结构式
分子式:C63H91CoN13O14P 分子量:1,344.40
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药品性状(片剂)
白色糖衣片,
除去糖衣后,显粉红色.
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本剂为红色澄明液体,填充于一点切割式褐色安瓿
PH值: 5.3 – 7.3
渗透压比:约 1 (对0.9%生理盐水的比)
药品性状(针剂)
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
核酸,蛋白质的合成
①
磷脂的合成
②
单磷酸脱氧尿苷
(
d-UMP
)
(d-TMP)
二氢叶酸
(
SAM)
转甲基作用
乙酰胆碱
卵磷脂
DNA
弥可保 的生化学作用
John M. Scott et al : Lancet,337(1981) Tashiro.S:
Hakone Symposium"The nervous system and
Methyl B12",30(1981)
单磷酸胸苷
N5,N10-亚甲基四氢叶酸
四氢叶酸(THF)
N5-甲基四氢叶酸
蛋氨酸合成酶
同型半胱氨酸
蛋氨酸
S-腺苷同型半胱氨酸
S-腺苷蛋氨酸
甲钴胺
氨基乙醇
胆碱
容易高浓度地转运入神经细胞细胞器
①
增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成
②
促进轴浆转运
③促进髓鞘形成物质-磷脂合成
④
刺激轴索再生
⑤
加快突触传递的早期恢复
"
"
⑥
恢复被减少的神经传递物质--乙酰胆碱
⑦
弥可保 如何修复受损伤的神经组织
弥可保能通过血脑屏障,很好地转移进入神经细胞的细胞器,从而促进核酸,蛋白质和磷脂的合成,修复受损伤的神经组织.
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
'
'
3
.
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 可以高浓度地转移进入神经组织的细胞器
30
20
10
0
0
2
5
18
30
20
10
18(羟钴胺)
ng
.B12
/g.组织
注射后时间(小时)
Inada M.et al.: Hakone Symposium.
"
Nervous System & Methyl B
12
"
.p.23,1981
ng
.B12
/g.组织
弥可保
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
核酸,蛋白质的合成
①
磷脂的合成
②
单磷酸脱氧尿苷
(
d-UMP
)
(d-TMP)
二氢叶酸
(
SAM)
转甲基作用
乙酰胆碱
卵磷脂
DNA
弥可保 的生化学作用
John M. Scott et al : Lancet,337(1981) Tashiro.S:
Hakone Symposium"The nervous system and
Methyl B12",30(1981)
单磷酸胸苷
N5,N10-亚甲基四氢叶酸
四氢叶酸(THF)
N5-甲基四氢叶酸
蛋氨酸合成酶
同型半胱氨酸
蛋氨酸
S-腺苷同型半胱氨酸
S-腺苷蛋氨酸
甲钴胺
氨基乙醇
胆碱
Metabolic Fate of Vitamin B12
N. Tanaka. Periperal Neuropathy and Methycobal –Tokyo Symposium- Tokyo, 1979
Biochemical reactions involving B12 coenzymes
Methyl B12
Acetate production
8
Methyl B12
Methane production
7
Methyl B12
Methionine biosynthesis
6
DBCC
Ribotide Deoxyribotide reaction
5
BCC, DBCC, ACC
Lysine fermentation
4
DBCC, BCC, ACC, CC
Diol dehydrase
3
DBCC, BCC, ACC, CC
Methylmalonyl CoA isomerase
2
BCC, ACC, DBCC
Glutamate mutase
1
Participating Coenzymes
System
BCC: Benzimidazolyl cobamide coenzyme
ACC: Adenylcobamide coenzyme
DBCC: 5,6-dimethylbenzimidazolyl cobamide coenzyme
CC: Cobinamide coenzyme
方 法
弥可保 促进神经细胞内核酸和蛋白质的合成(小鼠)
对照组
缺乏维生素B12及叶酸饲料组
无处理
生理盐水腹腔内注射
腺苷钴胺200μg腹腔内注射
弥可保200μg腹腔内注射
6次隔日
6次隔日
6次隔日
进入脊髓神经内的3H-尿嘧啶核苷数
方法
Human Health Care Company
结 果
庆应义塾大学 精神神经科 中泽恒幸等人:
维生素,42(5),275-279,(1970) [MBL – 0045]
20
10
0.5
1
2
(小时) 饲养时间
神经细胞内的进入数
进入神经细胞内3H-尿嘧啶核苷的测定
Human Health Care Company
弥可保
无处理
腺苷钴胺
生理盐水
弥可保 促进髓鞘形成物-磷脂的合成
小鼠小脑组织培养
无处理
添加腺苷钴胺
添加弥可保
方法
Human Health Care Company
Yonezawa et at: Hakone Symposium, ,49-53(1981)MBL-0544
结 果
髓鞘形成率的经时变化
(%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
13
14
15
16
17
18
19
20
(天)
髓鞘形成率
培养天数
Human Health Care Company
弥可保
腺苷钴胺
无处理
弥可保 促进轴突内轴浆转运(大白鼠)
方 法
对照组
投与链尿菌素致糖尿病组
无处理
无处理
腹腔内注射弥可保
500μg/kg
5日
5日
5日
测定坐骨神经三种蛋白的移动距离
方法
Human Health Care Company
横滨市立大学 第一生理 竹中敏文等人:
Prog med.,2(10),149-152,(1982)[MBL –0313]
结 果
神经肌丝蛋白的输送距离
神经肌丝
蛋白分子量68x103
神经肌丝
蛋白分子量160x103
神经肌丝
蛋白分子量200x103
0
5
10
15
20m m
横滨市立大学 第一生理 竹中敏文等人:
Prog med.,2(10),149-152,(1982)[MBL –0313]
Human Health Care Company
Methycobal Inhibits axon degeneration associated with adriamycin neuropathy
Akio Ohnishi et al.: Clinical Pharmacology 18(2): 387 1987(MBL-0037)
Control group
Adriamycin 10mg/kg intravenous injection group
(n=15)
Untreated
(n=15)
(n=15)
(n=15)
Rat
Method
Intravenous injection of
Placebo (saline solution)
+
+
+
Intraveous injection of
CH3B12 (50 g/kg/day)
Intraveous injection of
CH3B12 (500 g/kg/day)
(P<0.01)
773 ± 38
703 ± 39
631 ± 32
974 ± 80
Total number of fibers in
myelinated nerves (No./nerves)
3 weeks
3 weeks
3 weeks
3 weeks
(P<0.01)
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 抑制丙烯酰胺引起的神经损害
Acrylamide
3 weeks
No treatment
Methycobal
(500
μ
g/kg,
im
. 3 weeks)
对照组
弥可保组
Ohnishi a. et. al.: Clinical Pharmacology.10 (2), p.247, 1979
+
丙烯酰胺
投与3周
弥可保 早期恢复突触传递(大白鼠)
(n=60) 挤压坐骨神经
n=30 无处理
n=30 腹腔内注射
弥可保 500μg
用细胞内微小电级法测定神经肌肉结合部的电生理变化
方法
Human Health Care Company
Shibuya et al: Hakone Symposium, 134-140(1981)MBL-0540
结 果
诱发终板电位必要的刺激强度
(V)
1000
100
10
0
神经刺激强度0
(刺激的持续时间是1msec.)
15
20
25
30 (天)
挤压后的天数
Human Health Care Company
无处理
弥可保
Methycobal restores diminished neurotransmitter levels (rat)
Sasaki et al:Pharmacol. Biochem. Behav., 43,635-639(1992)MBL-0775
Acetylcholine level in rat brain region(pmol/mg protein)
Mean±S.D. **:p<0.01
*:p<0.05
(t test)
10weeks
10weeks
10weeks
Chline-enriched diet
Choline-dificient diet
+ Methycobal 10mg/kg
Chline-dificient diet
(n=8)
(n=10)
(n=10)
Midbrain thalamus
300
400
500
600
Cortex
200
300
400
*
*
*
*
*
*
497±65
422±51
485±88
296±45
203±80
301±46
Medulla pons
*
*
*
*
300
400
500
600
Whole brain
200
300
400
350±41
269±38
346±41
435±116
340±66
432±59
rat
Result
Method
MBL002B#7
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 容易进入受损伤的神经纤维
Kinoshita et al.:
Chem
.
Pharm
.Bull.22(10),1974
0
20
40
60
80
100
120
140
1
4
8
500μg/kg
50μg/kg
5μg/kg
Concentration
m
μ
g
/
kg
Days after crushing(挤压后天数)
挤压侧
对照侧
对照侧
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 有益于各种周围神经病变
节段性脱髓鞘病变
糖尿病神经病变
酒精性神经病变
尿毒症性神经病变
格林--巴利综合症
Wallerian 氏变性
椎关节强直变性
椎间盘脱出症
腕管综合症
面瘫
青光眼性视神经萎缩
轴突变性
药源性神经内科病变
(长春新碱,异烟肼等)
带状疱疹
Direction of degeneration
Direction of degeneration
Nerve cell
Myelin sheath
Axon
Muscle
病变方向
病变方向
神经细胞
髓磷脂
轴突
肌肉
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
弥可保 治疗下列各种疾病
骨科/外科
颈椎病
颈肩综合症
坐骨神经痛
椎关节强硬变形
脊椎滑脱
椎管狭窄
椎间盘突出
压迫性神经病
风湿性关节炎
内科/神经内科/内分泌科
糖尿病性神经病
周围神经病
酒精性神经病
尿毒症性神经病
神经痛(三叉神经痛)
药物性神经病
压迫性神经病
肋间神经痛
带状疱疹
眼科
青光眼性视神经萎缩
调节性眼肌疲劳
球后视神经炎
糖尿病性视网膜病变
眼肌麻痹
耳鼻喉科
耳聋,耳鸣
面瘫
平衡功能失调
喉返神经麻痹
味觉,嗅觉功能异常
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
药 物 信 息
组成
每片含0.5mg甲钴胺;每安瓿(1ml)含0.5mg甲钴胺
适应症
周围神经病
因缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞性贫血
通常,成人一日3片( 1.5mg 甲钴胺/日),分3次口服.可视年龄,症状酌情增减.
注射液
周围神经病:通常,成人一日一次一安瓿(含甲钴胺0.5mg),一周3次,肌注或静
注.可视年龄,症状酌情增减.
巨幼红细胞性贫血:通常,成人一日一次一安瓿(含甲钴胺0.5mg),一周3次,肌
注或静注.投药约两个月后,做为维持治疗,1-3个月一次,一次一安瓿.
包装
糖衣片: 0.5mg-----20片,100片铝塑包装;注射液: 0.5mg (1ml )-----10安瓿.
用量,用法
糖衣片
/
/
弥可保 的体内药物动态
连续给药
Human Health Care Company
口服
注射
维生素 浓度的上升率
B12
维生素 浓度的上升率
B12
(0.5mg 甲钴胺注射液)
周围神经病治疗剂
修复损伤神经,缓解疼痛,更快,更有效
Human Health Care Company
(注射液/糖衣片 ) 周围神经病治疗剂
Human Health Care Company
双盲研究证明弥可保 治疗周围神经病变的效果
190 例
(20 个研究单位)
安慰剂
腺苷钴胺 1500μg/day
弥可保 1500μg/day
总改善率
对症状的改善
Kameyama M. et al.: J. Clin . Exp. Med.,49, 241 (1972)
53.3
57.8
77.3
46.7
42.2
22.7
P<0.05
P<0.025
4weeks
4weeks
4weeks
安慰剂
腺苷钴胺
弥可保
安慰剂
腺苷钴胺
弥可保
无改善(%)
改善(%)
46.7
22.7
42.2
53.3
57.8
77.3
P<0.025
P<0.05
行走和起立
异常的改善率
感觉异常
的改善率
安慰剂
腺苷钴胺
弥可保
安慰剂
腺苷钴胺
30.8%
27.3%
30.4%
41.7%
83.3%
52.3%
弥可保
目的
方法
Human Health Care Company
弥可保 (注射液)快速缓解神经痛
仅一次静注弥可保,观察注射液快速缓解神经痛的效果
三叉神经痛(n=26例)
枕大神经痛(n=14例)
弥可保500mg+葡萄糖20ml静注一次
Jun Teramoto et al.: Neurological
Therapeutics 1(2):315, 1984
结果
Human Health Care Company
50
100(%)
0
三叉神经痛
(26例)
枕大神经痛
(14例)
疼痛消失
无变化
疼痛减轻
弥可保 (注射液)快速缓解神经痛
弥可保 治疗Bell's麻痹
弥可保500mg
肌注 3次/周
弥可保500mg
肌注 3次/周
激素 60 mg/day
口服 3 周以上
+
激素 60 mg/day
口服 3 周以上
治疗8周
或直到完全康复
Evaluation
Mohd Amin Jalaudin. Methods and Findings 17 (8): 539-544 (1995)
随 机 分 组
面神经评估总分数:
***
***
***
***
***
***
+
**
*** p <0.001 ** p <0.01 + p<0.1
结果
面神经功能完全恢复平均所需时间:
p< 0.001
NS
结果
目的
方法
Human Health Care Company
对带状疱疹,比较弥可保注射,口服和非治疗的效果
(n=27) 弥可保500mg肌注,3次/周
(n=9) 弥可保500mg口服,3次/日
(n=27) 非治疗组
弥可保 (注射液)缩短疼痛时间
0 1周 2周 3周 4周
未治疗组
(n=27)
弥可保注射组
(n=27)
弥可保口服组
(n=27)
结果
疼 痛 缓 解 时 间
Human Health Care Company
弥可保 (注射液)缩短疼痛时间
长期使用弥可保 可改善疼痛和感觉障碍
方法
对象
增生性颈椎病
神经根性颈椎病
胸腔出口综合征
颈部挫伤
对改善颈部疾患的症状,比较口服弥可保2周与4周的疗效
62例 1500mg/日口服
4周
Human Health Care Company
不同症状的改善率
56.3
76.8
35
57.5
51
71.6
43.3
68.8
45.3
63.5
11.1
33.3
51.4
25
74.2
2周
4周
自觉痛
活动痛
压痛
上肢痛
活动受限
肌力下降
(手)
感觉障碍
(手)
腱反射
(手)
0
20
40
60
80
100%
结果
长期使用可改善疼痛和感觉障碍
名市大花井滕次等:药物疗法13(4,5):29,1980.
Human Health Care Compan
注射弥可保 可以快速缓解疼痛
目的
方法
以多病例来观察弥可保注射液对腰痛疾患的疗效
弥可保500mg X 3次/周或隔日一次肌注或局注
2周
349例
昭和大学 山本龙二等Prog.Med.4(3)769(1984)
Human Health Care Company
总 改 善 率
昭和大学 山本龙二等 Prog.Med.4(3):769,(1984)
注射可以快速缓解疼痛
显效
有效
轻度有效
无效
14.3
41.0
39.0
5.7
13.4
37.3
41.8
7.5
22.4
39.5
29.0
9.2
10.0
30.0
50.0
10.0
8.7
41.3
37.0
13.0
14.6
38.7
37.5
9.2
变形性脊椎炎
(N=105)
腰痛症
(N=67)
坐骨神经痛
(N=10)
腰椎间盘脱出症
(N=46)
腰部盘膜炎
(N=76)
总改善率
(N=349)
0
50
100%
结果
Human Health Care Company
使用静脉注射弥可保 可改善疼痛和麻木
目的
方法
观察弥可保注射液用于骨外科周围神经疾患静注4周后的疗效
弥可保500mgX1A
3次/周静注
4周
腰椎间盘脱出
坐骨神经痛
变形性脊椎症
神经损伤等
29例
庆应大 内西兼一等:基础与临床,22(18):161,1988
Human Health Care Company
总 改 善 率
50
100%
明显改善
中度改善
轻度改善
不变
20.0
60.0
20.0
66.7
33.3
50.0
33.3
16.7
14.3
14.3
71.4
腰椎间盘脱出
(N=10)
坐骨神经痛
(N=3)
神经损伤
(N=7)
全病例
(N=29)
变形性脊椎炎
(N=6)
0
10.3
48.3
34.5
6.9
结果
庆应大 内西兼一等:基础与临床,22(18):161,1988
使用静脉注射可改善疼痛和麻木
Human Health Care Company
手 外 伤
Human Health Care Company
促进断指再植的感觉恢复
目的
观察断指再植的神经再生,比较弥可保1500mg组,3000mg组及对照组的疗法
方法
77例
(105指)
Eisal
Eisal
3000mg/日
1500mg/日
对照组
金 大 山内茂树等:诊疗和新药20:2801,1983
Human Health Care Company
感觉出现的时间
5.9
8.7
11.1
8.1
11.3
12.5
8.2
12.1
14.2
压觉
30g
触觉
2g
痛觉
5g
3000mg/日
1500mg/日
对照组
0
5
15(周)
10
结果
Human Health Care Company
弥可保 抑制视野的缺损
目的
对慢性原发性青光眼视野改善的观察
Human Health Care Company
方法
21例(38眼)1500mg/日
20例(39眼)
一年
弥可保 抑制视野的缺损
41例
(77眼)
弥可保
安慰剂
Human Health Care Company
Tetsuji Ueno et al.: Folia Ophthalmology
Japan, 36:384,1985
弥可保 改善耳鸣症状
目的
方法
观察感音性耳聋伴耳鸣服用弥可保后症状改善率
感音性耳聋伴耳鸣27例
无耳聋的耳鸣3例
1500mg/日
8周
(联合用药:循环改善剂,血管扩张剂,激素)
结果
Human Health Care Company
弥可保 改善耳鸣症状
日本冈山大学 耳鼻喉科 木村守等:耳鼻临床,33(5),867-873 1987
弥可保 (注射液)改善突发性耳聋听力
目的
方法
Human Health Care Company
观察在突发性耳聋发生后不同时间使用弥可保注射液,
对听力的改善情况
(30dB,250,500HZ组)
(n=57) 弥可保1000mg静脉滴注,2次/天
Maruyama. M. et al. The Japanese Joumal of Clinical & Experimental Medicine, 66(3),301,1989
(n=45) 非治疗组
突聋发生后
治疗开始时间
80.0(n=15)
78.9(n=19)
44.4(n=18)
弥可保 改善突发性耳聋听力
Human Health Care Company
Maruyama. M. et al. The Japanese Joumal of Clinical & Experimental Medicine, 66(3),301,1989
93.8(n=16)
41.7(n=12)
59.1(n=22)
55.6(n=45)
75.4(n=57)
P< 0.1
修复损伤的神经,
缓解麻木和疼痛
卫材(中国)药业有限公司
弥可保促进核酸和蛋白质以及磷脂的合成,主要表现在这个生化反应中.在N5-甲基四氢叶酸向四氢叶酸转化中,将甲基转给甲钴胺,同时,甲钴胺又将甲基转给同型半胱氨酸并在蛋氨酸合成酶的作用下转变为蛋氨酸.因为这是一个转甲基和再甲基化的反应,必须由甲钴胺来完成.所以,甲钴胺作为蛋氨酸合成酶的辅酶,促进了这个生化合成反应的加快.同样,甲钴胺作为供体,为受损神经纤维修复所需的磷脂-脑磷脂和卵磷脂的合成提供了甲基.这也是为什么其它三种维生素B12必须转化为甲基B12才能发挥修复神经作用的原因所在.
弥可保是如何修复受损伤的神经组织呢 它主要通过以下几点: ①容易高浓度地进入神经细胞的细胞器; ②促进神经细胞内核酸和蛋白质的合成; ③促进髓鞘形成物质——磷脂的合成; ④ 促进轴突的再生;⑤促进轴浆的转运;⑥加快突触传递的早期恢复; ⑦ 恢复被减少的神经传递物质——乙酰胆碱 . 在这些作用中第②和③点最重要,也是其他三种维生素B12所不具备的.
正是由于弥可保能够促进蛋白质的合成,为神经修复提供了必要的营养物质,促进了轴突的再生及乙酰胆碱的合成;我们知道神经细胞的髓鞘主要由卵磷脂组成,弥可保促进磷脂的合成,为髓鞘的修复提供了必要物质,恢复了神经的正常传导,从而促进轴浆转运和突触传递.
这是一个动物实验.给Wistar鼠肌注CH3-B12(即MBL)和CN-B12各1000μg,在给药2,5,18小时后分别将其处死,观察B12进入神经细胞细胞器的情况.我们看到:无论在2小时,5小时还是18小时,弥可保进入神经细胞器内的浓度都明显高于CN-B12.所以,弥可保可以高浓度地转移进入神经细胞的细胞器.
弥可保促进核酸和蛋白质以及磷脂的合成,主要表现在这个生化反应中.在N5-甲基四氢叶酸向四氢叶酸转化中,将甲基转给甲钴胺,同时,甲钴胺又将甲基转给同型半胱氨酸并在蛋氨酸合成酶的作用下转变为蛋氨酸.因为这是一个转甲基和再甲基化的反应,必须由甲钴胺来完成.所以,甲钴胺作为蛋氨酸合成酶的辅酶,促进了这个生化合成反应的加快.同样,甲钴胺作为供体,为受损神经纤维修复所需的磷脂-脑磷脂和卵磷脂的合成提供了甲基.这也是为什么其它三种维生素B12必须转化为甲基B12才能发挥修复神经作用的原因所在.
This table shows that which B12 is involved in which biochemical reactions. In the process of methionine biosynthesis, only methylB12, Methycobal is involved not other types of B12.
这是一组动物实验.将小鼠分为两组,第一组为对照组,不做任何处理;第二组给予缺乏维生素B12和叶酸的饲料喂养.第二组再分为三组,一组腹腔内注射生理盐水;一组给予腺苷钴胺200μg腹腔注射;一组腹腔注射弥可保200μg,各日一次,共6次.观察进入神经细胞内3H-尿核苷的数目.
我们发现:随着时间的推移,弥可保组进入神经细胞内3H-尿核苷的量明显高于对照组,更高于腺苷钴胺组和生理盐水组.通过这个实验我们可以看到弥可保能促进神经细胞核酸和蛋白质的合成.
弥可保可以促进髓鞘形成物质—磷脂的合成.将小鼠的小脑进行体外组织培养,分成三组.一组不做任何处理;一组添加腺苷钴胺10-5mg/ml;一组添加弥可保10-5mg/ml,观察髓鞘形成率的变化.
从图中我们可以看到:弥可保组的髓鞘形成率明显高于其他两组.
我们将大白鼠分为两组,一组作为对照组,另一组给予链尿菌素致成糖尿病模型.将糖尿病模型组再分为无处理和弥可保治疗组,5天后测定坐骨神经的三种蛋白移动距离.
实验发现:无论是哪一种分子量的神经肌丝蛋白,弥可保治疗组的输送距离都要好于无处理组.说明弥可保可以促进轴突内轴浆的转运.
Dr. Ohnishi, conducted this study, divided rat into two. One is control and the other is adriamycine injected neuropathy group.
Among adriamycin rat, one group was injected saline, one group was injected Methycobal 50μg/kg/day, the last group was injected Methycobal 500μg/kg/day. The study period was 3 weeks.
Methycobal 500μg/kg/day injected group showed significant improvement of axon regeneration in both rate of axon degeneration and total number of myelinized fibers than saline injected group.
弥可保可以抑制丙烯酰胺引起的神经病变.丙烯酰胺是一种诱发实验性周围神经损害的化学药物.给大鼠喝含丙烯酰胺的水3周,将其分为两组,一组给弥可保肌注,另一组给0.675%盐水肌注.3周后进行组织形态学检查,从图中可以看出,无论是神经细胞的数量还是其完整性,弥可保组都明显好于对照组.
弥可保可以促进突触传递的早期恢复.这个动物实验是挤压大白鼠的坐骨神经,一组不作任何处理作为对照,另一组腹腔注射弥可保500μg/kg,观察诱发终板电位必要的刺激强度.
我们看到,弥可保组在第5天就出现神经刺激的表现,对照组15天才出现;此外,随着挤压后天数的增加,弥可保组所需要的刺激强度逐渐减低并低于对照组.这说明弥可保可以早期恢复突触的传递.
Rats were fed a choline-enriched, choline-deficient, and chiline-deficient diet with Methycobal.
Concentrations of acethylcholine in the brain were significantly lower in rats fed a choline-deficient diet than rats fed choline-enriched diet and choline-deficient diet with Methycobal.
The graphs show the acethylcholine levels in whole brain, Medulla pons, Midbrain and Cortex.
这个动物实验是以大鼠为实验模型.挤压其一侧坐骨神经,另一侧作为对照, 分别给予三个剂量组弥可保.实验发现:随着剂量的增大,进入大鼠体内甲钴胺的含量也随之增加,说明摄入越多,吸收越多;另外,进入被挤压侧的甲钴胺摄入量要高于对照侧,说明弥可保更容易进入受损伤的神经组织.
周围神经病变根据其潜在原因分为三种类型.第一类是神经节段性脱髓鞘病变,表现为部分髓鞘脱失. 如:糖尿病神经病变, 酒精性神经病变, 尿毒症性神经病变及格林--巴利综合症等. 第二类是Wallerian 氏变性,即受压迫部位所导致的远端神经纤维坏死.如:椎关节强直变性, 椎间盘脱出症, 腕管综合症, 面瘫, 青光眼性视神经萎缩等. 第三类是轴突变性,神经纤维从远端到近端发生病变.常见于药源性神经病变, 带状疱疹等.
因为弥可保对上述三种类型的周围神经病变均有效,所以可以用于临床各科室.在骨科, 可用于…….; 在内科可用于……; 在五官科可用于……; 在眼科可用于…….
卫材公司生产的弥可保有针剂和片剂两种剂型, 每片和每针均为500μg.片剂1500μg/天, 针剂最低剂量为隔天1 支,根据年龄,症状酌情增减,但通常我们建议每天 1 支.
弥可保正规的使用方法是:首先用针剂4周,然后改用片剂8周,根据疾病不同决定使用时间.
糖尿病神经病变通常需要用至少12周;
骨科的周围神经病变根据神经受损伤或受压迫部位决定用药时间,通常建议用6个月;
慢性青光眼视野缺损,我们建议至少用一年以上.
我们知道弥可保是不需要经过肝脏代谢的,所以长期使用是很安全的.
为什么说正规使用弥可保要先用针剂,后用片剂 我们来看弥可保在人体内的药代动力学变化.
使用弥可保注射液500μg ,在第4周时,体内维生素B12的上升率是给药前的12倍;而口服弥可保1500μg/天,到第4周时,体内维生素B12的上升率仅为给药前的1.2倍.所以,先使用针剂,可以使药物很快在体内达到一个较高的浓度,从而更快的发挥药物作用.
对使用针剂实在有困难的病人,我们建议在前 周增加口服片剂的剂量为3000μg/天,也就是口服2片/次,使体内药物浓度能较快的上升.
使用弥可保注射液,修复损伤神经,缓解疼痛,更快更有效.
这是一项多中心的临床双盲试验比较弥可保对比腺苷钴胺及安慰剂对周围神经病的治疗效果.20个医院的190例患者参加了试验.患者随机分为三组,分别给予安慰剂,腺苷钴胺和弥可保,1500μg/day,时间为4周.
首先看一下总改善率,弥可保组有77%患者得到改善, 腺苷钴胺组只有57%, 两组间有差异; 但腺苷钴胺组与安慰剂组之间无差异. 再看一下对各种症状的改善情况, 弥可保组无论在对行走和起立异常还是对感觉异常的改善率方面都明显好于腺苷钴胺组和安慰剂组; 而腺苷钴胺组与安慰剂组无差异. 证明弥可保是治疗周围神经病变的有效药物
本试验是观察弥可保注射液一次性给药后对神经痛的效果. 三叉神经痛和枕大神经痛患者共40例, 给予弥可保 500μg+葡萄糖20ml, 静注一次.
三叉神经痛患者中有53.8%疼痛消失, 38.5%疼痛减轻; 枕大神经痛患者中有64.3%疼痛消失, 28.6%疼痛减轻. 在所有疼痛消失的病例中, 无再复发的16例, 复发者7例; 在所有疼痛减轻的病例中, 疼痛程度改善者7例, 痛点消失者2例, 疼痛范围缩小1例. 由此可以看出使用弥可保注射液可以快速改善症状.
这是弥可保治疗面神经麻痹的一组临床试验. 患者60例随机分为三组, 分别给予弥可保500μg肌注 3次/周, 弥可保500μg肌注 3次/周+激素 60 mg/day口服 3 周以上和仅口服激素 60 mg/day3 周以上, 整个疗程为8周.
本试验依据日本健康福利部面神经协作组的评估标准, 对患者面神经功能的恢复程度进行评分. 34-40分是痊愈. 试验显示: 弥可保组和弥可保+激素组在治疗后第一周时就与治疗前有极显著差异, 到第二周时面神经的功能恢复已达到痊愈水平, 而单用激素组则无.
图中显示: 单用激素组面神经功能完全恢复的时间达9周以上. 我们知道长期使用激素会产生的很多副作用,而合用弥可保则可明显缩短使用激素的时间.
这是一组比较成弥可保口服,肌注以及不治疗对缩短带状疱疹疼痛时间的临床试验.
试验显示:使用弥可保注射液组平均疼痛缓解时间为2.4周, 口服弥可保组为3.2周, 非治疗组为3.7周. 所以对急性的, 症状明显的患者使用注射液, 可以更快的改善症状.
长期使用弥可保可以更好的改善疼痛和感觉障碍症状. 这是一个对颈部疾病患者比较口服弥可保2周和4周后症状改善情况的临床试验. 有增生性颈椎病, 神经根性颈椎病, 胸腔出口综合症及颈部挫伤患者62例, 给弥可保1500μg/日.
我们看到, 在治疗2周时对各种症状的改善率平均为50%左右; 治疗4周后其平均改善率则达到65%左右.
但是,如果我们使用注射液, 对症状的改善则更快. 这是对349例有腰部疾患的患者肌肉注射或局部注射弥可保500μg/次, 隔日一次, 2周后观察疗效.
我们可以看到: 对各种疾病的改善率达到90%, 远远高于口服片剂.
我们再看静脉注射4周后对骨科常见周围神经病变损伤的改善率.
我们看到: 对各疾病的改善率达到100%. 因试验中脱落3个病例, 总改善率为93%.
通过这几个临床试验我们可以看出, 使用弥可保注射液能快速改善患者症状, 长期使用效果更显著.
这是一个临床试验,观察断指再植后感觉恢复的时间, 并比较给予弥可保1500μg/日和3000μg/日及与对照组之间的差别.
我们看到: 弥可保3000μg/日组感觉出现的时间最早, 1500μg/日组感觉出现时间虽然比3000μg/日组晚,表但仍早与对照组. 所以, 对使用注射液有困难的重症患者, 可适当增加口服弥可保的剂量, 也可以使其快速的在体内达到较高的药物浓度, 发挥作用.
这是一组对慢性原发性青光眼视野改善的临床观察.
将患者分为两组, 一组给予弥可保1500μg/日,另一组作为对照, 观察视野变化,时间一年.
这是观察感音性耳聋伴耳鸣服用弥可保后症状改善率的一个临床试验. 患者27例, 弥可保1500μg/日, 同时合并用循环改善剂,血管扩张剂和激素, 时间8周.
我们看到: 6个月后,弥可保组视野改善19%, 对照组为9.5%, 两组之间有显著差异; 治疗一年后, 弥可保组视野改善达25%, 而对照组仅有12.2%; 在视野恶化方面, 弥可保组仅为14.5%, 对照组则达27.6%, 两组间有极显著差异.
青光眼是一个致盲率极高的疾病, 目前尚无有效的改善视野的药物. 弥可保作为一个长期服用安全性高的药物, 是值得一试的.
试验发现: 服用弥可保后对持续耳鸣症状的改善最为明显,1-3级的总改善率为91%; 对耳鸣强度的总改善为57.9%;对耳鸣感的改善率为39.5%.
这是一个观察在突发性耳聋发生后不同时间使用弥可保注射液,对听力改善情况的临床试验. 试验分为两组,一组给予弥可保1000μg静脉滴注,2次/天, 另一组为非弥可保治疗组.
实验发现:突发性耳聋发生后3天内进行治疗的, 治疗组与非治疗组之间无差别; 在4-7天治疗这中, 治疗组的改善率为93.8%, 远远高于非治疗组的44.4%; 在总改善率方面, 治疗组为75.4%, 非治疗组为55.6%, 两组间有显著差异.
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