文件类型：PDF/Adobe Acrobat 文件大小：字节
2006年 第26卷 第2期
关,血清HGF浓度与白细胞计数或C2反应蛋白无
明显相关性,这些结果提示胃癌患者血清HGF升
高是因肿瘤组织介导而产生的.Tanaka等[17]的研
究表明,早期胃癌(30例)和进展期胃癌(42例)患
者的血清HGF显著高于正常对照组,且血清HGF
阳性率高于CEA和CA1929,血管受侵的胃癌患者
血清HGF显著高于无血管受侵者;在较小的早期
胃癌患者,血清HGF升高与淋巴管受侵有关,提示
在早期胃癌和进展期胃癌中,血清HGF水平可能
是一个有临床价值的肿瘤标志物,血清HGF升高
有助于预测早期胃癌甚至更小胃癌淋巴结转移的
危险性,要对早期胃癌作适当的淋巴结切除,HGF
亦是一个有用的指标.
综上所述,HGF/c2Met与胃癌的发生,发展,转
移及预后密切相关.HGF影响着肿瘤的生长,侵袭
和肿瘤的新生血管形成,因而有学者正在研究开发
HGF拮抗剂NK4,NK4可通过和HGF竞争并与
其受体c2Met的结合来抑制肿瘤的侵袭生长,且可
防止癌细胞转移,此为抑制癌症转移的基因疗法;
也可利用HGF与胃癌组织中c2Met的高度亲和
力,将HGF作为载体进行胃癌的导向治疗.可见
深入研究HGF/c2Met与胃癌的关系,不但可进一
步了解胃癌的发病机制,且可为胃癌的治疗开辟出
一条新的有效途径,故具有广阔的应用前景.
参 考 文 献
1 MichalopoulosGK,ZarnegarR1Hepatology,1992;15:1492155
2 BorosP,MillerCM1Lancet,1995;345:2932295
3 MatsumotoK,TajimaH,HamanoueM,etal1ProcNatlSciUSA,
1992;89:3800
4 MatsunageT,GohdaE,TakebeT,etal1EcpCellRes,1994;
210:326
5 BottaroDP,RubinJS,FalettoDL,etal1Science,1991;251:802
6 PratM,CrepaldiT,PennacchiettiS,etal1JCellSci,1998;11
(Pt2):2372247
7 KermorgantS,CadiotG,LewinMJ,etal1GastroenterolClinBiol,
1996;20:4382445
8 LiuSI,LiuWY,MokKT,etal1AnticancerRes,1997;17(5A):
357523580
9 WuCW,LiAF,ChiCW,etal1OncolRep,1998;5:8172822
10 AmemiyaH,KonoK,MoriY,etal1Oncology,2000;59:1452151
11 MurakamiN,KoufujiK,ShirouzuK1IntSurg,2001;86:1512157
12 InoueT,KataokaH,GotoK,etal1CancerSci,2004;95:8032808
13 TaniguchiT,KitamuraM,AraiK,etal1BrJCancer,1997;75:
6732677
14 HanSU,LeeJH,KimWH,etal1WorldJSurg,1999;23:11762
1180
15 WuCW,ChiCW,SuTL,etal1AnticancerRes,1998;18(5B):
365723659
16 BeppuK,UchiyamaA,MorisakiT,etal1AnticancerRes,2000;
20(2B):126321267
17 TanakaK,MikiC,WakudaR,etal1ScandJGastroenterol,2004;
39:7542760
(收稿日期:2005201225)
(本文编辑:姜培乐)
甘草酸在肝脏疾病治疗中的应用
上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所(200001) 陈尉华综述 陆伦根审校
摘要 甘草酸为甘草的主要成分,因其具有明显的抗炎,免疫调节,抗病毒,解毒以及调节酶活性等作
用,现已被广泛应用于肝脏疾病的治疗.近来的研究显示它还具有抗纤维化,抗氧化和抗肿瘤等功效.现
已研制出第四代甘草酸制剂———异甘草酸镁,其具有更强的抗炎,抗氧化,解毒和稳定细胞膜,抗肝纤维化
功能,显示出良好的应用前景.
关键词 甘草酸;肝脏疾病;治疗
Effectsofglycyrrhizinonthetreatmentofliverdisease
CHENWei2hua,LULun2gen,DepartmentofGastroenterology,
RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200001),China1
【Abstract】 Glycyrrhizin,essentialcomponentoflicorice,hasbeenusedtotreatliverdiseaseforit'seffectsofanti2in2
flammatory,immunologicalregulationandanti2virus1Recentstudiesdemonstratedthatitalsohasanti2fibrosis,anti2oxidation
andanti2tumoractivity1Inthisarticlewereviewthepharmacologicactionandthedevelopmentofclinicalapplicationofglycyr2
rhizin1
【Keywords】 Glycyrrhizin;Liverdisease;Treatment
601
国际消化病杂志
甘草为豆科植物,性平味甘,具有和中缓急,润
肺,解毒,祛痰止咳,通经脉,利血气,调和诸药等功
效.现代研究证实,甘草的主要成分为甘草酸.甘
草酸由一分子甘草苦质酸(属于药理活性分子)和
二分子葡萄糖醛酸组成,以18α和18β两种立体异
构体的形式存在.甘草酸通过作用于激素受体,可
影响离子通道(抑制钙离子内流),激活或抑制酶的
活性,调节物质代谢,调节胆碱能神经的兴奋性,具
有肾上腺素皮质激素样作用,因而有明显的抗炎作
用;并具有抗病毒,调节酶活性,解毒及免疫调节等
作用,被广泛应用于多种疾病的治疗,尤其是在肝
脏疾病.近来的研究显示它还具有明显的抗纤维
化,抗氧化和抗肿瘤等功效.
1 甘草酸的抗炎,免疫调节作用
111 甘草酸的肾上腺皮质激素样作用
甘草酸的结构同肾上腺皮质激素类似,对肝脏
类固醇代谢δ4252β还原酶有很强的亲和力,通过抑
制肝脏δ4252β还原酶表现出显著的抗炎活性,对多
种炎性细胞因子产生影响.它可以通过抑制体内
花生四烯酸(AA)的代谢产物血栓素A2(TXA2),白
三烯B4(LTB4),白三烯C4(LTC4)而发挥抗炎作
用.Abe等[1]在动物实验中证实,甘草酸制剂在刀豆
素A(conA)诱导的小鼠肝炎中可以使小鼠肝脏树突状
细胞产生IL210增加,这可能是它下调肝脏免疫反应的
作用机制之一.IL212具有抑制肝炎病毒的作用,研究
发现甘草酸可以上调IL212mRNA的转录水平,它刺
激巨噬细胞产生脂多糖诱导的IL212,这种作用并不依
赖于干扰素γ(IFN2γ)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因
子[2].甘草酸可以与体内受体蛋白及类固醇激素的靶
细胞受体结合,从而产生肾上腺皮质激素样效应.它所
具有的皮质激素样作用,能提高肝炎患者血清中氢化
可的松的浓度,降低慢性肝炎患者血清以及外周单个
核细胞中IL26和肿瘤坏死因子α(TNF2α)浓度,减轻免
疫病理反应.
112 甘草酸对免疫系统的影响
甘草酸具有提高白细胞的作用.Raphael
等[3]在Balb/c小鼠的动物实验中给予甘草酸制
剂治疗9d后小鼠白细胞值可达到最高峰,升高
范围在(11419±18)%,同时骨髓细胞和α酯酶
阳性的细胞亦有增加.它还可以增加抗体效价
和脾脏抗体形成细胞的数量.甘草酸制剂对补
体系统也有影响,Fujisawa等[4]发现甘草酸制剂
可以抑制补体的细胞溶解活性,阻滞了C5或以
后的补体瀑布效应,抑制了细胞溶酶通路,从而
阻止了膜攻击复合体的形成,因此在肝损伤中具
有组织保护作用.
2 甘草酸的解毒和抗氧化作用
肝脏的细胞色素P450酶(CYP)的同工酶在各
种肝脏毒素生物转化中起着重要作用.CYP的同
工酶CYP2E1主要参与小分子物质(乙醇,丙酮,醋
酚酸,CCl4等)的氧化代谢;CYP1A1和CYP1A2参
与致癌物质如黄曲霉素的活化,而CYP3A参与了
大多数口服药物的代谢.
Jeong等[5]研究发现,甘草酸制剂可以抑制细
胞色素CYP2E1的表达和活化,清除氧自由基,阻
断CCl4的生物活化,从而对CCl4诱导的肝炎具有
保护作用.国内关于182α甘草酸二铵对大鼠肝脏
细胞色素P450酶和Ⅱ相酶[尿苷二磷酸葡萄糖醛
酸转移酶(GT),谷胱苷肽巯基转移酶(GST)]影响
的研究结果表明,182α甘草酸二铵可抑制肝脏
CYP2E1,CYP1A1和CYP3A活性,对Ⅱ相酶
(GT1,GT2和GST)有诱导作用.这说明甘草酸既
能抑制"增毒"的P450同工酶CYP2E1,CYP1A1和
CYP3A活性,又能显著诱导"解毒"的二相酶如
GT1,GT2,GST活性,从而加快了毒物和致癌物的
清除.亦有研究发现,甘草酸制剂能够提高锰超氧
化物歧化酶(MnSOD)活性,降低丙二醛含量,提示
甘草酸可以减少氧自由基产生,具有抗氧化活性,
阻断炎性因子与自由基的恶性循环和连锁反应.
3 甘草酸的抗肝纤维化作用
血清透明质酸(HA)和Ⅲ型前胶原(P2Ⅲ2P)均是反
映肝脏纤维化较好的血清学指标,HA反映肝脏纤维
化的病变程度,而PCⅢ则反映活动性肝纤维化.肝纤
维化时,HA,层粘连蛋白(LN),P2Ⅲ2P水平显著升高.
国内学者研究发现,甘草酸可以明显地抑制Ⅰ型和Ⅲ型
胶原mRNA的表达,提示甘草酸可能通过抑制成纤维
细胞Ⅰ型,Ⅲ型前胶原mRNA的表达使得Ⅰ型和Ⅲ型胶原
的合成减少而起到了抗纤维化的作用.许伟华等[6]对
200例慢性肝炎患者进行了研究,并对10例患者治疗
前后行肝脏病理活检,结果表明甘草酸二铵治疗后患
者HA,P2Ⅲ2P的血清浓度明显降低,肝组织纤维化程
度减轻,尤其对肝纤维化病理分期≤S3的效果较好.
李晓鸥等[7]通过对70例患者使用甘草酸制剂后测定
血清ECM,发现甘草酸的两种制剂均能降低慢性肝炎
患者血清中的ECM浓度,且甘草酸二铵的作用明显优
于甘草酸单铵.
HSC增殖并转化为成纤维母细胞是肝纤维化
发生发展的中心环节,王志荣等[8]研究表明,联合应
用甘草酸二铵和粉防己碱能够有效抑制HSC的
DNA合成与增殖,降低ECM的合成和分泌,具有
更好的抗纤维化作用.动物实验证实甘草酸可以
抑制Ito细胞的增殖,抑制前胶原mRNA的表达和 701
2006年 第26卷 第2期
肝内NF2κB的活性或阻断其激活,抑制胶原的合
成,因此具有抗纤维化的功能[9].
4 甘草酸对肝炎病毒及酶的抑制作用
近年来国内外应用甘草酸制剂治疗慢性肝炎
取得了良好的效果.国内外学者对甘草酸制剂进
行的多项研究表明,甘草酸制剂具有抗病毒,降低
丙氨酸氨基转移酶(ALT),天冬氨酸转移酶(AST)
以及血清胆红素水平的作用.
既往大量研究显示,应用甘草酸治疗乙型肝炎
后HBsAg分泌受抑,并减少了肝细胞的损伤,改善
了肝功能障碍,提示甘草酸有抗HBV及保护肝细
胞作用.甘草酸治疗丙型肝炎也有很好的疗效.
VanRossum等[10]在日本的临床研究发现,甘草酸
制剂可以有效地降低丙型肝炎患者血清ALT水
平,改善肝组织的损伤,长期应用可以预防肝细胞
癌的发生.对于干扰素治疗无反应的患者,甘草酸
亦能有效地降低血清ALT值,而且这种治疗呈剂
量依赖性.Tandon等[11]观察了62例印度E型肝
炎患者,其中1/3为中等或重度肝炎患者,在给予甘
草酸制剂静脉注射7d后,所有患者临床症状都有
明显改善,总胆红素,ALT和AST均明显下降.
国内李旭等[12]的研究结果发现,临床常用的甘
草酸制剂2甘草酸二铵降低ALT水平效果明显,静
脉给药后,约85%的各类慢性病毒性肝炎患者血清
ALT水平可以恢复正常.王慧芬等[13]回顾了甘草
酸制剂治疗国人慢性肝炎,肝炎后肝硬化,药物性
肝炎和酒精性肝炎共629例后发现,甘草酸二铵可
以明显改善各类肝炎患者的临床症状和ALT,血清
胆红素等肝功能指标.
5 甘草酸的抗肿瘤作用
511 甘草酸拮抗致癌物对肝脏的作用
黄曲霉素是引起肝脏肿瘤的主要致病因子之
一,黄曲霉素B1可以引起细胞氧化和反应性氧化
物形成.Chan等[14]研究发现,甘草酸制剂可以提
高肝细胞GST活性,增加肝细胞的抗氧化能力,对
于黄曲霉素B1诱导的人肝细胞株的细胞毒作用具
有保护作用.
Shiota等[15]观察甘草酸对二乙基亚硝胺诱导
的小鼠肝癌的防治作用发现,甘草酸预防组肝癌的
平均指数为0174,显著低于对照组的1164.由此认
为甘草酸可以抑制二乙基亚硝胺介导的肝细胞癌.
在日本的一项丙肝患者多中心双盲试验中,给予治
疗组甘草酸制剂40ml/d,4周后患者的血清ALT
水平同对照组比较明显下降(P<01001),在长期使
用甘草酸制剂的患者中,肝硬化和肝癌的发生率均
较对照组有显著的下降(P<01002,P<01002)[16].
512 甘草酸促进机体对肿瘤的监控作用
甘草酸可以增加与INF2γ共同培养的巨噬细胞产
生NO的能力,从而增强了巨噬细胞杀死肿瘤细胞的
能力.体外试验表明,甘草酸具有刺激巨噬细胞产生
MO的能力,呈剂量依赖性,它还可以通过NF2κB来上
调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达[17].
6 甘草酸制剂的主要不良反应
甘草酸对肾112β2羟基类固醇脱氢酶(11β2
OHSD)有抑制作用,使肾脏组织中的皮质醇浓度升
高,从而可诱发类醛固酮综合征,表现为低钾血症,
水钠潴留和高血压等.Saito等[18]报道一例老年男
性高血压患者在长期使用甘草酸(280mg/d,7年)
后导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭.这可能是
长期严重的低钾血症引起钙离子在横纹肌中沉积
导致的横纹肌溶解症.甘草酸还可引起过敏,主要
为皮肤过敏,常在停药和抗过敏治疗后好转.出
血,胆汁性肝硬化,腹泻,精神症状等较罕见.由于
这些不良反应发生率很低,因此甘草酸制剂在临床
上应用还是相对安全的药物.
7 甘草酸制剂的临床应用发展
甘草酸制剂从最初的甘草混合提取物,到第一
代甘草酸制剂甘草甜素片以及第二代以β体甘草酸
单铵盐为主要成分的复方甘草制剂,都因为存在局
限性而无法在临床广泛使用.随着对甘草酸研究
的不断深入,研究者们发现甘草酸中含量较少的α
体甘草酸具有亲脂性好,抗炎活性强,肝脏靶向性
高,不良反应少等优点,并研制出了第三代甘草酸
制剂,其代表药物为甘草酸二铵盐,是α体和β体的
混合制剂,已在临床广泛使用.近来甘草酸又有了
第四代制剂,异甘草酸镁,为单一的182α异构体甘
草酸.目前的药效试验显示,异甘草酸镁对D2氨
基半乳糖引起的大鼠急性肝损伤有防治作用,可
明显阻止ALT的升高,减轻肝细胞的变性,坏死
及炎性细胞的浸润.对CCl4引起的大鼠慢性肝损
伤具有改善肝功能,减轻肝纤维化程度的作用,对
Gal/FCA诱发的小鼠免疫性肝损伤亦有明显的保
护作用.在已完成的针对异甘草酸镁的Ⅱ期Ⅲ期
临床试验中,治疗者均未出现假性醛固酮症和血
压升高等不良反应,说明异甘草酸镁具有更强的
抗炎,抗氧化,解毒和稳定细胞膜,抗肝纤维化功
能,显示出良好的应用前景.但是,异甘草酸镁的
临床应用时间还不长,其临床应用价值尚有待进
一步探讨.
参 考 文 献
1 AbeM,AkbarF,HasebeA,etal1JGastroenterol,2003;38:
9622967
801
国际消化病杂志
2 DaiJH,IwataniY,TerunumaH,etal1Immunology,2001;
103:2352243
3 RaphaelTJ,KuttanG1Phytomedicine,2003;10:4832489
4 FujisawaY,SakamotoM,MatsushitaM,etal1MicrobiolImmu2
nol,2000;44:7992804
5 JeongHG,YouHJ,ParkSJ,etal1PharmacolRes,2002;46:
2212227
6 许伟华,刘斌,林森,等1中国新药与临床杂志,2003;22:
335223354
7 李晓鸥,过建春,李婷,等1中国新药与临床杂志,2001;20:
1922194
8 王志荣,李定国,陈锡美,等1中华消化杂志,2003;23:4352436
9 张其胜,王吉耀,胡美玉,等1中华肝脏病杂志,1999;7:164
10 VanRossumTG,VultoAG,DeManRA,etal1AlimentPhar2
macolTher,1998;12:1992205
11 TandonA,TandonBN,BhujwalaRA1HepatolRes,2002;23:
55261
12 李旭1中国药理学通报,1999;15:383
13 王慧芬,苏海滨,刘鸿凌,等1中华传染病杂志,2004;22:
1132115
14 ChanHT,ChanC,HoJW1Toxicology,2003;188:2112217
15 ShiotaG,HaradaK,IshidaM,etal1Carcinogenesis,1999;20:
59263
16 KumadaH1Oncology,2002;62(Suppl)1:942100
17 JeongHG,KimJY1FEBSLett,2002;513:2082212
18 SaitoT,TsuboiY,FujisawaG,etal1NipponJinzoGakkaiShi,
1994;36:130821314
(收稿日期:2005205223)
(本文编辑:郑晓英)
MMP21,TIMP21及其在肝纤维化中的作用
新疆石河子大学医学院一附院消化内科(832000) 褚云香综述 郑 勇审校
摘要 基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)是细胞外基质(ECM)合成和降解
调节中的两个重要的因素.其中MMP21主要降解细胞外基质的主要成分Ⅰ,Ⅲ型胶原,TIMP21可抑制
MMP21的活性.肝纤维化时MMP21活性下降,而TIMP21活性不断升高.研究显示,二者活性失衡是导
致肝纤维化进展的重要因素.它们的来源结构,活性的调节及功能成为目前的研究热点.
关键词 基质金属蛋白酶;金属蛋白酶组织抑制因子;肝纤维化
BriefintroductionandeffectofMMP21andTIMP21inhepaticfibrosis
CHUYun2xiang,ZHENGYong1DepartmentofGastroenterology,
theFirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ShiheziUniversity,Xinjiang(832003),China
【Abstract】 Matrixmetalloproteinase(MMP)andtissueinhibitorofmetalloproteinase(TIMP)arethetwoimportantfac2
torsaboutregulationofsynthesisanddegradationofextracellularmatrix(ECM)1MMP21degradatestypeⅠandtypeⅢcolla2
genwhichareprincipalconstituentofECM1TIMP21maysuppressactivityofMMP21andpromotetheprogressofhepaticfi2
brosis1InhepaticfibrosisactivityofMMP21decreases,butactivityofTIMP21increases1Theresearchesdemonstratethat,the
unbalanceofactivityofbothistheimportantfactorabouthepaticfibrosisprogress1Theirorigin,structure,regulationand
functionbecomethehotspotofresearch1
【Keywords】 Matrixmetalloproteinase;Tissueinhibitorofmetalloproteinase;Hepaticfibrosis
基金项目:兵团科技攻关计划课题(04GG22)
肝纤维化是各种慢性肝病发展的必经阶段,是
由于各种致病因子(酒精,病毒,寄生虫等)引起肝
脏的损伤和炎症,导致纤维组织广泛增生和沉积.
其本质是由于细胞外基质(ECM)合成与降解不平
衡导致ECM过度沉积.在这个进行性的病理过程
中,涉及细胞,细胞因子,ECM,基质金属蛋白酶
(MMP)及金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)等多
种机制.MMP的作用是降解细胞外基质,TIMP
通过抑制MMP的活性,阻止ECM降解.其中降
解ECM主要成分(Ⅰ,Ⅲ型胶原)的MMP21及其抑
制因子(TIMP21)被认为发挥了关键作用.本文将
MMP21和TIMP21的性质及其在肝纤维化发生,发
展过程中的作用作一简要概述.
1 MMP21简介
111 MMP21的结构及表达
MMP家族包括间质胶原酶,明胶酶,基质溶解 901
94174
·上一篇：聪明饮食
·下一篇：室内空气质素与你室内空气质素与你室内空气质素与你室...
关,血清HGF浓度与白细胞计数或C2反应蛋白无
明显相关性,这些结果提示胃癌患者血清HGF升
高是因肿瘤组织介导而产生的.Tanaka等[17]的研
究表明,早期胃癌(30例)和进展期胃癌(42例)患
者的血清HGF显著高于正常对照组,且血清HGF
阳性率高于CEA和CA1929,血管受侵的胃癌患者
血清HGF显著高于无血管受侵者;在较小的早期
胃癌患者,血清HGF升高与淋巴管受侵有关,提示
在早期胃癌和进展期胃癌中,血清HGF水平可能
是一个有临床价值的肿瘤标志物,血清HGF升高
有助于预测早期胃癌甚至更小胃癌淋巴结转移的
危险性,要对早期胃癌作适当的淋巴结切除,HGF
亦是一个有用的指标.
综上所述,HGF/c2Met与胃癌的发生,发展,转
移及预后密切相关.HGF影响着肿瘤的生长,侵袭
和肿瘤的新生血管形成,因而有学者正在研究开发
HGF拮抗剂NK4,NK4可通过和HGF竞争并与
其受体c2Met的结合来抑制肿瘤的侵袭生长,且可
防止癌细胞转移,此为抑制癌症转移的基因疗法;
也可利用HGF与胃癌组织中c2Met的高度亲和
力,将HGF作为载体进行胃癌的导向治疗.可见
深入研究HGF/c2Met与胃癌的关系,不但可进一
步了解胃癌的发病机制,且可为胃癌的治疗开辟出
一条新的有效途径,故具有广阔的应用前景.
参 考 文 献
1 MichalopoulosGK,ZarnegarR1Hepatology,1992;15:1492155
2 BorosP,MillerCM1Lancet,1995;345:2932295
3 MatsumotoK,TajimaH,HamanoueM,etal1ProcNatlSciUSA,
1992;89:3800
4 MatsunageT,GohdaE,TakebeT,etal1EcpCellRes,1994;
210:326
5 BottaroDP,RubinJS,FalettoDL,etal1Science,1991;251:802
6 PratM,CrepaldiT,PennacchiettiS,etal1JCellSci,1998;11
(Pt2):2372247
7 KermorgantS,CadiotG,LewinMJ,etal1GastroenterolClinBiol,
1996;20:4382445
8 LiuSI,LiuWY,MokKT,etal1AnticancerRes,1997;17(5A):
357523580
9 WuCW,LiAF,ChiCW,etal1OncolRep,1998;5:8172822
10 AmemiyaH,KonoK,MoriY,etal1Oncology,2000;59:1452151
11 MurakamiN,KoufujiK,ShirouzuK1IntSurg,2001;86:1512157
12 InoueT,KataokaH,GotoK,etal1CancerSci,2004;95:8032808
13 TaniguchiT,KitamuraM,AraiK,etal1BrJCancer,1997;75:
6732677
14 HanSU,LeeJH,KimWH,etal1WorldJSurg,1999;23:11762
1180
15 WuCW,ChiCW,SuTL,etal1AnticancerRes,1998;18(5B):
365723659
16 BeppuK,UchiyamaA,MorisakiT,etal1AnticancerRes,2000;
20(2B):126321267
17 TanakaK,MikiC,WakudaR,etal1ScandJGastroenterol,2004;
39:7542760
(收稿日期:2005201225)
(本文编辑:姜培乐)
甘草酸在肝脏疾病治疗中的应用
上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所(200001) 陈尉华综述 陆伦根审校
摘要 甘草酸为甘草的主要成分,因其具有明显的抗炎,免疫调节,抗病毒,解毒以及调节酶活性等作
用,现已被广泛应用于肝脏疾病的治疗.近来的研究显示它还具有抗纤维化,抗氧化和抗肿瘤等功效.现
已研制出第四代甘草酸制剂———异甘草酸镁,其具有更强的抗炎,抗氧化,解毒和稳定细胞膜,抗肝纤维化
功能,显示出良好的应用前景.
关键词 甘草酸;肝脏疾病;治疗
Effectsofglycyrrhizinonthetreatmentofliverdisease
CHENWei2hua,LULun2gen,DepartmentofGastroenterology,
RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200001),China1
【Abstract】 Glycyrrhizin,essentialcomponentoflicorice,hasbeenusedtotreatliverdiseaseforit'seffectsofanti2in2
flammatory,immunologicalregulationandanti2virus1Recentstudiesdemonstratedthatitalsohasanti2fibrosis,anti2oxidation
andanti2tumoractivity1Inthisarticlewereviewthepharmacologicactionandthedevelopmentofclinicalapplicationofglycyr2
rhizin1
【Keywords】 Glycyrrhizin;Liverdisease;Treatment
601
国际消化病杂志
甘草为豆科植物,性平味甘,具有和中缓急,润
肺,解毒,祛痰止咳,通经脉,利血气,调和诸药等功
效.现代研究证实,甘草的主要成分为甘草酸.甘
草酸由一分子甘草苦质酸(属于药理活性分子)和
二分子葡萄糖醛酸组成,以18α和18β两种立体异
构体的形式存在.甘草酸通过作用于激素受体,可
影响离子通道(抑制钙离子内流),激活或抑制酶的
活性,调节物质代谢,调节胆碱能神经的兴奋性,具
有肾上腺素皮质激素样作用,因而有明显的抗炎作
用;并具有抗病毒,调节酶活性,解毒及免疫调节等
作用,被广泛应用于多种疾病的治疗,尤其是在肝
脏疾病.近来的研究显示它还具有明显的抗纤维
化,抗氧化和抗肿瘤等功效.
1 甘草酸的抗炎,免疫调节作用
111 甘草酸的肾上腺皮质激素样作用
甘草酸的结构同肾上腺皮质激素类似,对肝脏
类固醇代谢δ4252β还原酶有很强的亲和力,通过抑
制肝脏δ4252β还原酶表现出显著的抗炎活性,对多
种炎性细胞因子产生影响.它可以通过抑制体内
花生四烯酸(AA)的代谢产物血栓素A2(TXA2),白
三烯B4(LTB4),白三烯C4(LTC4)而发挥抗炎作
用.Abe等[1]在动物实验中证实,甘草酸制剂在刀豆
素A(conA)诱导的小鼠肝炎中可以使小鼠肝脏树突状
细胞产生IL210增加,这可能是它下调肝脏免疫反应的
作用机制之一.IL212具有抑制肝炎病毒的作用,研究
发现甘草酸可以上调IL212mRNA的转录水平,它刺
激巨噬细胞产生脂多糖诱导的IL212,这种作用并不依
赖于干扰素γ(IFN2γ)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因
子[2].甘草酸可以与体内受体蛋白及类固醇激素的靶
细胞受体结合,从而产生肾上腺皮质激素样效应.它所
具有的皮质激素样作用,能提高肝炎患者血清中氢化
可的松的浓度,降低慢性肝炎患者血清以及外周单个
核细胞中IL26和肿瘤坏死因子α(TNF2α)浓度,减轻免
疫病理反应.
112 甘草酸对免疫系统的影响
甘草酸具有提高白细胞的作用.Raphael
等[3]在Balb/c小鼠的动物实验中给予甘草酸制
剂治疗9d后小鼠白细胞值可达到最高峰,升高
范围在(11419±18)%,同时骨髓细胞和α酯酶
阳性的细胞亦有增加.它还可以增加抗体效价
和脾脏抗体形成细胞的数量.甘草酸制剂对补
体系统也有影响,Fujisawa等[4]发现甘草酸制剂
可以抑制补体的细胞溶解活性,阻滞了C5或以
后的补体瀑布效应,抑制了细胞溶酶通路,从而
阻止了膜攻击复合体的形成,因此在肝损伤中具
有组织保护作用.
2 甘草酸的解毒和抗氧化作用
肝脏的细胞色素P450酶(CYP)的同工酶在各
种肝脏毒素生物转化中起着重要作用.CYP的同
工酶CYP2E1主要参与小分子物质(乙醇,丙酮,醋
酚酸,CCl4等)的氧化代谢;CYP1A1和CYP1A2参
与致癌物质如黄曲霉素的活化,而CYP3A参与了
大多数口服药物的代谢.
Jeong等[5]研究发现,甘草酸制剂可以抑制细
胞色素CYP2E1的表达和活化,清除氧自由基,阻
断CCl4的生物活化,从而对CCl4诱导的肝炎具有
保护作用.国内关于182α甘草酸二铵对大鼠肝脏
细胞色素P450酶和Ⅱ相酶[尿苷二磷酸葡萄糖醛
酸转移酶(GT),谷胱苷肽巯基转移酶(GST)]影响
的研究结果表明,182α甘草酸二铵可抑制肝脏
CYP2E1,CYP1A1和CYP3A活性,对Ⅱ相酶
(GT1,GT2和GST)有诱导作用.这说明甘草酸既
能抑制"增毒"的P450同工酶CYP2E1,CYP1A1和
CYP3A活性,又能显著诱导"解毒"的二相酶如
GT1,GT2,GST活性,从而加快了毒物和致癌物的
清除.亦有研究发现,甘草酸制剂能够提高锰超氧
化物歧化酶(MnSOD)活性,降低丙二醛含量,提示
甘草酸可以减少氧自由基产生,具有抗氧化活性,
阻断炎性因子与自由基的恶性循环和连锁反应.
3 甘草酸的抗肝纤维化作用
血清透明质酸(HA)和Ⅲ型前胶原(P2Ⅲ2P)均是反
映肝脏纤维化较好的血清学指标,HA反映肝脏纤维
化的病变程度,而PCⅢ则反映活动性肝纤维化.肝纤
维化时,HA,层粘连蛋白(LN),P2Ⅲ2P水平显著升高.
国内学者研究发现,甘草酸可以明显地抑制Ⅰ型和Ⅲ型
胶原mRNA的表达,提示甘草酸可能通过抑制成纤维
细胞Ⅰ型,Ⅲ型前胶原mRNA的表达使得Ⅰ型和Ⅲ型胶原
的合成减少而起到了抗纤维化的作用.许伟华等[6]对
200例慢性肝炎患者进行了研究,并对10例患者治疗
前后行肝脏病理活检,结果表明甘草酸二铵治疗后患
者HA,P2Ⅲ2P的血清浓度明显降低,肝组织纤维化程
度减轻,尤其对肝纤维化病理分期≤S3的效果较好.
李晓鸥等[7]通过对70例患者使用甘草酸制剂后测定
血清ECM,发现甘草酸的两种制剂均能降低慢性肝炎
患者血清中的ECM浓度,且甘草酸二铵的作用明显优
于甘草酸单铵.
HSC增殖并转化为成纤维母细胞是肝纤维化
发生发展的中心环节,王志荣等[8]研究表明,联合应
用甘草酸二铵和粉防己碱能够有效抑制HSC的
DNA合成与增殖,降低ECM的合成和分泌,具有
更好的抗纤维化作用.动物实验证实甘草酸可以
抑制Ito细胞的增殖,抑制前胶原mRNA的表达和 701
2006年 第26卷 第2期
肝内NF2κB的活性或阻断其激活,抑制胶原的合
成,因此具有抗纤维化的功能[9].
4 甘草酸对肝炎病毒及酶的抑制作用
近年来国内外应用甘草酸制剂治疗慢性肝炎
取得了良好的效果.国内外学者对甘草酸制剂进
行的多项研究表明,甘草酸制剂具有抗病毒,降低
丙氨酸氨基转移酶(ALT),天冬氨酸转移酶(AST)
以及血清胆红素水平的作用.
既往大量研究显示,应用甘草酸治疗乙型肝炎
后HBsAg分泌受抑,并减少了肝细胞的损伤,改善
了肝功能障碍,提示甘草酸有抗HBV及保护肝细
胞作用.甘草酸治疗丙型肝炎也有很好的疗效.
VanRossum等[10]在日本的临床研究发现,甘草酸
制剂可以有效地降低丙型肝炎患者血清ALT水
平,改善肝组织的损伤,长期应用可以预防肝细胞
癌的发生.对于干扰素治疗无反应的患者,甘草酸
亦能有效地降低血清ALT值,而且这种治疗呈剂
量依赖性.Tandon等[11]观察了62例印度E型肝
炎患者,其中1/3为中等或重度肝炎患者,在给予甘
草酸制剂静脉注射7d后,所有患者临床症状都有
明显改善,总胆红素,ALT和AST均明显下降.
国内李旭等[12]的研究结果发现,临床常用的甘
草酸制剂2甘草酸二铵降低ALT水平效果明显,静
脉给药后,约85%的各类慢性病毒性肝炎患者血清
ALT水平可以恢复正常.王慧芬等[13]回顾了甘草
酸制剂治疗国人慢性肝炎,肝炎后肝硬化,药物性
肝炎和酒精性肝炎共629例后发现,甘草酸二铵可
以明显改善各类肝炎患者的临床症状和ALT,血清
胆红素等肝功能指标.
5 甘草酸的抗肿瘤作用
511 甘草酸拮抗致癌物对肝脏的作用
黄曲霉素是引起肝脏肿瘤的主要致病因子之
一,黄曲霉素B1可以引起细胞氧化和反应性氧化
物形成.Chan等[14]研究发现,甘草酸制剂可以提
高肝细胞GST活性,增加肝细胞的抗氧化能力,对
于黄曲霉素B1诱导的人肝细胞株的细胞毒作用具
有保护作用.
Shiota等[15]观察甘草酸对二乙基亚硝胺诱导
的小鼠肝癌的防治作用发现,甘草酸预防组肝癌的
平均指数为0174,显著低于对照组的1164.由此认
为甘草酸可以抑制二乙基亚硝胺介导的肝细胞癌.
在日本的一项丙肝患者多中心双盲试验中,给予治
疗组甘草酸制剂40ml/d,4周后患者的血清ALT
水平同对照组比较明显下降(P<01001),在长期使
用甘草酸制剂的患者中,肝硬化和肝癌的发生率均
较对照组有显著的下降(P<01002,P<01002)[16].
512 甘草酸促进机体对肿瘤的监控作用
甘草酸可以增加与INF2γ共同培养的巨噬细胞产
生NO的能力,从而增强了巨噬细胞杀死肿瘤细胞的
能力.体外试验表明,甘草酸具有刺激巨噬细胞产生
MO的能力,呈剂量依赖性,它还可以通过NF2κB来上
调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达[17].
6 甘草酸制剂的主要不良反应
甘草酸对肾112β2羟基类固醇脱氢酶(11β2
OHSD)有抑制作用,使肾脏组织中的皮质醇浓度升
高,从而可诱发类醛固酮综合征,表现为低钾血症,
水钠潴留和高血压等.Saito等[18]报道一例老年男
性高血压患者在长期使用甘草酸(280mg/d,7年)
后导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭.这可能是
长期严重的低钾血症引起钙离子在横纹肌中沉积
导致的横纹肌溶解症.甘草酸还可引起过敏,主要
为皮肤过敏,常在停药和抗过敏治疗后好转.出
血,胆汁性肝硬化,腹泻,精神症状等较罕见.由于
这些不良反应发生率很低,因此甘草酸制剂在临床
上应用还是相对安全的药物.
7 甘草酸制剂的临床应用发展
甘草酸制剂从最初的甘草混合提取物,到第一
代甘草酸制剂甘草甜素片以及第二代以β体甘草酸
单铵盐为主要成分的复方甘草制剂,都因为存在局
限性而无法在临床广泛使用.随着对甘草酸研究
的不断深入,研究者们发现甘草酸中含量较少的α
体甘草酸具有亲脂性好,抗炎活性强,肝脏靶向性
高,不良反应少等优点,并研制出了第三代甘草酸
制剂,其代表药物为甘草酸二铵盐,是α体和β体的
混合制剂,已在临床广泛使用.近来甘草酸又有了
第四代制剂,异甘草酸镁,为单一的182α异构体甘
草酸.目前的药效试验显示,异甘草酸镁对D2氨
基半乳糖引起的大鼠急性肝损伤有防治作用,可
明显阻止ALT的升高,减轻肝细胞的变性,坏死
及炎性细胞的浸润.对CCl4引起的大鼠慢性肝损
伤具有改善肝功能,减轻肝纤维化程度的作用,对
Gal/FCA诱发的小鼠免疫性肝损伤亦有明显的保
护作用.在已完成的针对异甘草酸镁的Ⅱ期Ⅲ期
临床试验中,治疗者均未出现假性醛固酮症和血
压升高等不良反应,说明异甘草酸镁具有更强的
抗炎,抗氧化,解毒和稳定细胞膜,抗肝纤维化功
能,显示出良好的应用前景.但是,异甘草酸镁的
临床应用时间还不长,其临床应用价值尚有待进
一步探讨.
参 考 文 献
1 AbeM,AkbarF,HasebeA,etal1JGastroenterol,2003;38:
9622967
801
国际消化病杂志
2 DaiJH,IwataniY,TerunumaH,etal1Immunology,2001;
103:2352243
3 RaphaelTJ,KuttanG1Phytomedicine,2003;10:4832489
4 FujisawaY,SakamotoM,MatsushitaM,etal1MicrobiolImmu2
nol,2000;44:7992804
5 JeongHG,YouHJ,ParkSJ,etal1PharmacolRes,2002;46:
2212227
6 许伟华,刘斌,林森,等1中国新药与临床杂志,2003;22:
335223354
7 李晓鸥,过建春,李婷,等1中国新药与临床杂志,2001;20:
1922194
8 王志荣,李定国,陈锡美,等1中华消化杂志,2003;23:4352436
9 张其胜,王吉耀,胡美玉,等1中华肝脏病杂志,1999;7:164
10 VanRossumTG,VultoAG,DeManRA,etal1AlimentPhar2
macolTher,1998;12:1992205
11 TandonA,TandonBN,BhujwalaRA1HepatolRes,2002;23:
55261
12 李旭1中国药理学通报,1999;15:383
13 王慧芬,苏海滨,刘鸿凌,等1中华传染病杂志,2004;22:
1132115
14 ChanHT,ChanC,HoJW1Toxicology,2003;188:2112217
15 ShiotaG,HaradaK,IshidaM,etal1Carcinogenesis,1999;20:
59263
16 KumadaH1Oncology,2002;62(Suppl)1:942100
17 JeongHG,KimJY1FEBSLett,2002;513:2082212
18 SaitoT,TsuboiY,FujisawaG,etal1NipponJinzoGakkaiShi,
1994;36:130821314
(收稿日期:2005205223)
(本文编辑:郑晓英)
MMP21,TIMP21及其在肝纤维化中的作用
新疆石河子大学医学院一附院消化内科(832000) 褚云香综述 郑 勇审校
摘要 基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)是细胞外基质(ECM)合成和降解
调节中的两个重要的因素.其中MMP21主要降解细胞外基质的主要成分Ⅰ,Ⅲ型胶原,TIMP21可抑制
MMP21的活性.肝纤维化时MMP21活性下降,而TIMP21活性不断升高.研究显示,二者活性失衡是导
致肝纤维化进展的重要因素.它们的来源结构,活性的调节及功能成为目前的研究热点.
关键词 基质金属蛋白酶;金属蛋白酶组织抑制因子;肝纤维化
BriefintroductionandeffectofMMP21andTIMP21inhepaticfibrosis
CHUYun2xiang,ZHENGYong1DepartmentofGastroenterology,
theFirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ShiheziUniversity,Xinjiang(832003),China
【Abstract】 Matrixmetalloproteinase(MMP)andtissueinhibitorofmetalloproteinase(TIMP)arethetwoimportantfac2
torsaboutregulationofsynthesisanddegradationofextracellularmatrix(ECM)1MMP21degradatestypeⅠandtypeⅢcolla2
genwhichareprincipalconstituentofECM1TIMP21maysuppressactivityofMMP21andpromotetheprogressofhepaticfi2
brosis1InhepaticfibrosisactivityofMMP21decreases,butactivityofTIMP21increases1Theresearchesdemonstratethat,the
unbalanceofactivityofbothistheimportantfactorabouthepaticfibrosisprogress1Theirorigin,structure,regulationand
functionbecomethehotspotofresearch1
【Keywords】 Matrixmetalloproteinase;Tissueinhibitorofmetalloproteinase;Hepaticfibrosis
基金项目:兵团科技攻关计划课题(04GG22)
肝纤维化是各种慢性肝病发展的必经阶段,是
由于各种致病因子(酒精,病毒,寄生虫等)引起肝
脏的损伤和炎症,导致纤维组织广泛增生和沉积.
其本质是由于细胞外基质(ECM)合成与降解不平
衡导致ECM过度沉积.在这个进行性的病理过程
中,涉及细胞,细胞因子,ECM,基质金属蛋白酶
(MMP)及金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)等多
种机制.MMP的作用是降解细胞外基质,TIMP
通过抑制MMP的活性,阻止ECM降解.其中降
解ECM主要成分(Ⅰ,Ⅲ型胶原)的MMP21及其抑
制因子(TIMP21)被认为发挥了关键作用.本文将
MMP21和TIMP21的性质及其在肝纤维化发生,发
展过程中的作用作一简要概述.
1 MMP21简介
111 MMP21的结构及表达
MMP家族包括间质胶原酶,明胶酶,基质溶解 901
94174
·上一篇：聪明饮食
·下一篇：室内空气质素与你室内空气质素与你室内空气质素与你室...
