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慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗的研究进展慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗的研究进展
湖南省继蒙中草药肝病研究所 蒙卫红,刘秀英,蒙永宏,刘树乔
摘要:本文复习了自1989年Houghton等发现HCV至今10多年来国内外用干扰素,复合干扰素,长效干扰素,干扰素加病毒唑二联疗法,干扰素加病毒唑加金刚烷胺三联疗法等治疗慢性丙型病毒性肝炎的方法和疗效及其评价.
关键词:内科学;干扰素 复合干扰素 长效干扰素/临床应用;病毒唑/临床应用;金刚烷胺/临床作用;慢性丙型肝炎;综述
据WHO最新公布的资料,全世界目前有1.7亿丙型肝炎病毒(HCV)感染者.我国抗-HCV阳性者有3.2%约为4200万人.Tanaka报告,急性HCV感染者中有80%将转为慢性丙型肝炎(CHC),其中20%在10~30年后将发展为肝硬化,1%~5%可能进展为肝细胞癌(HCC);仅10%~20%的HCV感染者可通过自然免疫力清除病毒.自1989年Houghton等发现HCV至今,十多年来,国内外广大医药界同仁认真研究和探索,对HCV的认识及CHC的诊断和治疗方法的研究有了很大的进展.
1. 临床评价CHC抗病毒治疗效果的依据及指标
临床评价CHC抗病毒治疗效果是根据生化,病毒学和组织学等客观指标的变化而定.常用指标包括血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平(即生化应答);血清HCV RNA负荷(病毒学应答);肝穿刺活检得出的肝活动指数(HAI)(组织学应答)[1].国际上通用的应答标准有:早期应答(ER);部分应答(PR);完全应答(CR);无应答(NR);治疗结束时应答(ETR);持续应答或持续效应(SR);长期应答(LTR);生化学的疗程结束时应答(BETR);病毒学的疗效结束时应答(VETR);生化学的持续应答或持续效应(BSR);病毒的持续应答或持续效应(VSR).
2. 干扰素治疗
目前,干扰素(IFN)仍是治疗CHC的首选药物,具有抗病毒,抗增殖,免疫调节,激活自然杀伤细胞(NK)和诱导组织相容抗原等多种生物活性,是机体细胞因子网络中的一个重要组分.IFN分为I型和Ⅱ型,I型包括IFNα和IFNβ;Ⅱ型系IFNγ,分别由不同的基因编码表达而产生.临床上常用的有IFNα-1b,IFNα-2b,IFNα-2a,CIFN(复合干扰素).近年来已研究成功IFN和聚乙二醇结合成的缓释剂(Reg-IFN),即长效干扰素,一周只需注射一次,保持血中有效IFNα浓度,提高了疗效.有罗氏公司生产的Pegasys(Peg-interferanα-2a),先灵保雅生产的Peg-IntronA(Peg-interonα-2b).
2.1. 常规IFN 常规的IFNα治疗,剂量3MU,皮下注射,TIW(一周三次).其生化和病毒学持续应答率约为5%~15%.Masao报告,IFN短期治疗的疗效有限,很难发现肝脏组织学有明显改变.
Thevent(2001)[2]报告20组设计方案为分成IFN单次剂量300MU和6MU两组病例随机对照试验的荟萃分析结果(表I),依ALT持续复常率(BSR)为效应判定标准结果显示;6个月疗程的3MU及6MU两组BSR分别为17%及27%,12个月疗程则为28%及46%,复常率以6MU组为高.如以VSR作为疗效判定标准,显示6个月疗程3MU及6MU两组分别为16%及35%,12个月疗程为25%及43%,亦增加剂量的效应尤佳,6MU组比3MU组的BSR和VSR提高0.5~1倍.另有报道7组同样的试验分析结果:3MU剂量6个月和12个月以上疗程的BSR分别为11%和23%,VSR为7%和14%,6MU剂量组的对应数据分别为17%和30%,16%和22%,表明小剂量组长疗程比短疗程的BSR与VSR提高约1倍,大剂量组仍可提高40%~70%.上述研究资料表明,在争取提高IFN的持续疗效,增加IFN的剂量,延长疗程势在必行.
表1 CHC初次及IFN疗法随机试验结果的荟萃分析
IFN 疗程
剂量 (月)
有效率(%)
BETR
VETR
BSR
VSR
单剂量效果
3MU
6
52(45~58)
32(22~45)
17(12~22)
16(8~27)
6MU
6
61(55~67)
51(39~63)
27(21~33)
35(24~47)
3MU
12
51(48~62)
32(23~42)
28(22~35)
25(16~37)
6MU
12
68(60~75)
59(48~70)
46(38~53)
43(31~56)
持续效果
3MU
6
11(8~14)
7(5~11)
3MU
≥12
23(20~27)
14(11~19)
6MU
6
17(13~2)
16(11~22)
6MU
≥12
30(25~35)
22(17~29)
2.2 复合干扰素(CIFN) CIFN是采用基因工程技术合成的非天然IFN,系先对多种IFNα的氨基酸序列进行比较,然后设计出CIFNα的DNA编码系列,再通过大肠杆菌进行表达.这种IFN由166个氨基酸组成,分子量为19500道尔顿,与IFN-β有约30%的同源性,与IFNα-2b有89%的同源性.CIFNα治疗CHC与其他常规IFN比较有独到之处,特别在降低血清病毒负荷和治疗其他IFN无效或复发的病人方面优于其他类型的IFN.它的特点是起效快,如产生SR者在治疗第4周时HCV-RNA已转阴,降低病毒负荷的效果优于IFNα-2b,对于感染基因I型者的效果更为突出.
我国台湾学者分别用CIFN和安慰剂对照治疗CHC的随机双盲试验,75例患者随机分为A组,25例,皮下注射CIFN9μg TIW×24W;B组26例,皮下注射CIFN3μg TIW×24W;C组24例,用安慰剂对照,用法同上.治疗结束,BETR三组分别为64%,38.5%和8.4%,BSR分别为44%,23.1%和12.5%;VETR三组分别为56%,42.3%和4.2%,VSR为40%,11.5%和0[3],上述结果表明CFIN两组优于对照组,A组(9μg)优于B组(3μg).
国内上海,北京,武汉等6家医院受卫生部委托对CIFN治疗CHC进行了多中心,随机,对照试验.187例初次按受治疗的CHC患者,随机分成3组CIFN 15μg,9μg及3MU IFNα-2a的治疗,TIW×24W.[4]180例完成治疗阶段随访24W.BETR三组分别为76.9%(48例),68.3%(52例)和57.4%,VETR分别为89.6%,73.6%,60.4%;BSR分别为78.8%,63.9%,55.0%,VSR分别为75.0%,65.4%,54.7%.上述结果表明:BETR 15μg CIFN组优于IFNα-2a组,BSR明显优于IFNα-2a组;HCV RNA应答VETR及VSR均明显优于IFNα-2a组,CIFN组间BETR,VETR,BSR,VSR均无显著差异.
2.3 长效干扰素 为了提高IFN疗效,延续在血液中的有效水平,罗氏公司和先灵葆雅公司发明了长效干扰素.利用聚乙二醇(Palyethylene glycol,PEG)是惰性物质,无毒性,无抗原性,体内不代谢,由尿中排出,是理想的蛋白修饰剂[5].与IFN连结可延长血中IFN半衰期,使IFN活性有效水平延续至一周(和普通IFN比较有效时间约延长10倍),每周1次(QW)注射,相当于普通IFN每日肌注的效果,增加了患者的依从性,并可提高疗效.
目前聚乙二醇化IFNα有两种:Peg-IFNα-2a[Pegasys(R),罗氏公司生产],Peg-IFNα-2b[PegIntronTM,先灵葆雅公司生产].一般讲长效干扰素48周疗程使CHC的持续应答率提高至40%以上.Reddy KR等对159例CHC患者给予不同剂量Peg-IFNα-2a[45μg,90μg,180μg或270μg,QW],治疗48W和IFNα-2a(3MU,TIW,48W)对照比较,各组VSR分别为10%(45μg,p>0.05),30%(90μg,p=0.009),36%(180μg,p=0.0006)和29%(270μg,p=0.004),而普通IFNα-2a的VSR仅为3%.各组不良事件发生率及严重度与IFNα-2a相同,表明Peg-IFNα-2a治疗CHC安全有效,最适宜的剂量为180μg,QW.[6]
Zeuzem S等对531例CHC患者随机分组,给予Peg-IFNα-2a(180μg,QW,48W)或IFNα-2a(6MU,TIW,12W后改为3MU,TIW,总疗程48W)治疗,两组的VETR分别为69%和28%(P=0.001),VSR分别为39%和19%(p=0.001),BSR分别为45%和25%(P=0.001),两组不良事件发生率及严重度相似[7].结果证明对CHC患者给予Peg-IFNα-2a 180μg,QW,48W的治疗的安全性和有效性与Reddy KR等研究结果雷同.
3 联合治疗
3.1 干扰素-病毒唑联合疗法 病毒唑(RBV)是Witkowski等于1972年合成的嘌呤核苷酸结枸类似物,体外实验对RNA,DNA病毒有广谱抗病毒活性.其作用可能为:①使细胞内池三磷酸鸟苷(GTP)减少而间接地抑制病毒之核酸合成;②作用于病毒感染细胞而抑制mRNA之5`-Cap结构的合成,从而阻碍病毒蛋白合成之翻译过程;③直接阻碍病毒之RNA聚合酶等等.RBV单用疗法治疗CHC的临床试验只证实具有改善ALT作用,而对HCV RNA阴转和肝组织学改善却完全无效.目前对RBV的抗病毒机理已有新的认识,RBV抗病毒的作用很弱,对辅助T细胞有调节作用,人体内辅助T细胞有Th1,Th2,Th0三种,主要起免疫调节作用者为Th1和Th2,正常情况下两者互相制约,处于平衡状态.Th1是促进细胞免疫作用,Th2是促进体液免疫反应.而RBV可增强Th1作用,增强细胞免疫,清除细胞内毒素,相对制约了Th1,体液炎性反应,有加强IFN的抗病毒作用.
Mc Hutchison将无治疗史的CHC 912例随机分为4组:治疗1组(IFNα-2b 3MU/d,皮下注射,TIW×24w;RBV 24W,228例),治疗2组(两药剂量,用法同上,疗程48W,228例),对照1组(IFNα-2b 3MU/d,TIW,24W,231例),对照2组(IFNα-2b,3MU/d,TIW,48W,225例);治疗组RBV1000mg/d(体重75kg者),分两次用,连日全疗程投予,各组的完全显效率分别为31%,38%,6%,13%,治疗组疗效明显优于对照组(p<0.01)[8].
最近Poynard T报导[8],RBV+IFNα48W,SR为41%;RBV+IFNα 24W为33%;单用IFNα48W,SR为16%;单IFNα 3MU 24W,SR为6%.联合与单用IFNα比较其疗效有非常显著差异<p.
3.2 长效干扰素-病毒唑联合疗法 长效干扰素48周疗程使CHC的SR提高至40%以上,与RBV联合应用可提高至50%以上,使HCV RNA的快速应答率明显增加.
Manms等报告1530例CHC治疗的随机对照研究,分别为①PEG 1.5/R组(Peg-IFNα-2b 1.5μg/kg,Q/W;并用RBV 800mg/d,均×48W);②PEG 0.5/R组(Peg-IFNα-2b 1.5μg/kg,Q/W×4W后改为0.5μg/kg×44W);③IFN/R组(IFNα-2b,3MU,TIW,并用RBV1000mg~1200mg/d,均连用48W).结果依VSR①,②,③组分别为54%,47%,47%,表明Peg-IFNα-2b与RBV联合病毒清除率高于IFNα-2b(p0.05),VETR分别为45.5%和28.7%(p<0.05),BSR分别为36.4%和18.8%(p<0.05),VSP分别为29.3%和16.8%(p<0.05).该项研究结果显示,初始治疗的CHC患者对IFN+金刚烷胺的二联治疗在治疗末和随访末有明显的生化和病毒学应答.
Zenzem等[13]进行了一项随机双盲的安慰剂对照试验,对IFNα单一的治疗CHC的疗效,安全性和健康相关的生活质量(HRQOL)进行了比较.将119例从未治疗的CHC患者随机分为IFN和金刚烷胺组(A组60例),IFNα-2a,6MU,TIW;24W后改为3MU,TIW,再治疗24W,共48W;金刚烷胺100mg,Bid,48W.IFN+配对安慰剂组(即B组60例).IFN的用法,疗程均与A组相同,停药随访6个月.结果治疗末BETR A组与B组分别为37%和35%,VETR分别为34%和33%;随访末BSR分别为22%和25%,VSR分别为10%和22%.用金刚烷胺的患者不良事件数量减少20%,联合应用明显改善患者的乏力和精力.本研究认为IFNα加金刚烷胺联合治疗与IFNα单一治疗对以往未治疗的CHC疗效相同,但在IFNα治疗中加金刚烷胺似有利于减轻IFNα相关的副作用,并可能改善接受IFNα治疗的患者的HRQOL.
3.4 IFN-RBV-金刚烷胺三联疗法 Brillanei等[14]进行前瞻性随机对照试验,评价IFN+RBV+金刚烷胺的三联疗法治疗IFN无应答CHC的疗效.将患者随机分为IFN+RBV+金刚烷胺三联组,40例(IFNα,5MU,隔日1次,RBV800~1000mg/d,金刚烷胺200mg/d)和IFN+RBV二联组,20例(IFNα及RBV用量及用法同上),疗程均为12个月.治疗末BETR三联组和二联组分别为77%和20%(p<0.001),VETR分别为67%和10%(p<0.001);6个月随访末BSR分别为57%和10%(p<0.001),VSR分别为48%和5%(p<0.001).本研究表明IFNα,RBV和金刚烷胺三联治疗1年,可使IFN无应答的CHC患者产生高持续生化和病毒学应答率.因此,三联治疗可能是IFN无应答CHC患者的一项新的治疗选择.
Comberg等[15]用IFNα+RBV+金刚烷胺三联疗法(A组14例)与IFNα诱导+RBV+安慰剂三联疗法(B组,12例)治疗IFN无应答的CHC患者.A组IFNα10MU/d×2W,5MU/d×2W,3MU/d×8W,3MU隔日1次,9个月;RBV1000~1200mg,金刚烷胺或安慰剂200mg/d,口服.停药后随访6个月.治疗3个月的初始应答率为65%,A组在14~60天有早期病毒清除的倾向,A组和B组VSR分别为43%和17%.本项研究显示,每日大剂量IFN诱导法能使多数IFN无应答者获得初始应答,而加用金刚烷胺的三联治疗能产生较早的病毒清除和较高的持续应答率.Adinoltl[16].Youmossi[17]等报道可以看出,在各种不同疗法的IFN治疗中,加RBV和金刚烷胺的三联疗法对初始治疗的CHC,IFN治疗后病毒复发的CHC及对IFN无应答的CHC均有较好的抗病毒效果,病毒早期清除率和持续应答率均较高,效果明显优于IFN+RBV二联疗法.因此,这种三联疗法能否成为治疗CHC的新疗法或希望,有待进一步扩大临床研究.
十多年来,HCV,HC及CHC的各方面研究有了长足的发展,但在治疗方面进展缓慢.90年代初期,单用标准剂量IFNα治疗6个月的VSR为6.0%;90年代中期,将标准剂量IFNα疗程延长至12个月VSR提高到16%左右;90年末期,标准剂量IFNα+RBV联合治疗VSR已达41%左右;近几年研究人员又发明了CIFN和长效IFN,采用双盲,对照,多中心的对照研究方法与普通IFNα的剂量疗程,疗效,副反应等方面进行了深入研究,减少了使用剂量,次数,延长疗程,疗效有所提高,但仍然不尽人意;值得注意的是近几年治疗IFNα无应答的CHC的IFNα+RBV+金刚烷胺三联疗法.虽然研究的资料不多,但其结果给人们带来希望:治疗3个月初始病毒应答率为65%,提前到14~60天有早期清除病毒的倾向,VETR为77%,VSR为48%.为研究工作者指出新的研究思路和方向.为广大CHC患者带来无限的期望.
参考文献
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compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C[J].
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17.Younossi ZM et al.Hepatology,2000;32:444A
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湖南省继蒙中草药肝病研究所 蒙卫红,刘秀英,蒙永宏,刘树乔
摘要:本文复习了自1989年Houghton等发现HCV至今10多年来国内外用干扰素,复合干扰素,长效干扰素,干扰素加病毒唑二联疗法,干扰素加病毒唑加金刚烷胺三联疗法等治疗慢性丙型病毒性肝炎的方法和疗效及其评价.
关键词:内科学;干扰素 复合干扰素 长效干扰素/临床应用;病毒唑/临床应用;金刚烷胺/临床作用;慢性丙型肝炎;综述
据WHO最新公布的资料,全世界目前有1.7亿丙型肝炎病毒(HCV)感染者.我国抗-HCV阳性者有3.2%约为4200万人.Tanaka报告,急性HCV感染者中有80%将转为慢性丙型肝炎(CHC),其中20%在10~30年后将发展为肝硬化,1%~5%可能进展为肝细胞癌(HCC);仅10%~20%的HCV感染者可通过自然免疫力清除病毒.自1989年Houghton等发现HCV至今,十多年来,国内外广大医药界同仁认真研究和探索,对HCV的认识及CHC的诊断和治疗方法的研究有了很大的进展.
1. 临床评价CHC抗病毒治疗效果的依据及指标
临床评价CHC抗病毒治疗效果是根据生化,病毒学和组织学等客观指标的变化而定.常用指标包括血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平(即生化应答);血清HCV RNA负荷(病毒学应答);肝穿刺活检得出的肝活动指数(HAI)(组织学应答)[1].国际上通用的应答标准有:早期应答(ER);部分应答(PR);完全应答(CR);无应答(NR);治疗结束时应答(ETR);持续应答或持续效应(SR);长期应答(LTR);生化学的疗程结束时应答(BETR);病毒学的疗效结束时应答(VETR);生化学的持续应答或持续效应(BSR);病毒的持续应答或持续效应(VSR).
2. 干扰素治疗
目前,干扰素(IFN)仍是治疗CHC的首选药物,具有抗病毒,抗增殖,免疫调节,激活自然杀伤细胞(NK)和诱导组织相容抗原等多种生物活性,是机体细胞因子网络中的一个重要组分.IFN分为I型和Ⅱ型,I型包括IFNα和IFNβ;Ⅱ型系IFNγ,分别由不同的基因编码表达而产生.临床上常用的有IFNα-1b,IFNα-2b,IFNα-2a,CIFN(复合干扰素).近年来已研究成功IFN和聚乙二醇结合成的缓释剂(Reg-IFN),即长效干扰素,一周只需注射一次,保持血中有效IFNα浓度,提高了疗效.有罗氏公司生产的Pegasys(Peg-interferanα-2a),先灵保雅生产的Peg-IntronA(Peg-interonα-2b).
2.1. 常规IFN 常规的IFNα治疗,剂量3MU,皮下注射,TIW(一周三次).其生化和病毒学持续应答率约为5%~15%.Masao报告,IFN短期治疗的疗效有限,很难发现肝脏组织学有明显改变.
Thevent(2001)[2]报告20组设计方案为分成IFN单次剂量300MU和6MU两组病例随机对照试验的荟萃分析结果(表I),依ALT持续复常率(BSR)为效应判定标准结果显示;6个月疗程的3MU及6MU两组BSR分别为17%及27%,12个月疗程则为28%及46%,复常率以6MU组为高.如以VSR作为疗效判定标准,显示6个月疗程3MU及6MU两组分别为16%及35%,12个月疗程为25%及43%,亦增加剂量的效应尤佳,6MU组比3MU组的BSR和VSR提高0.5~1倍.另有报道7组同样的试验分析结果:3MU剂量6个月和12个月以上疗程的BSR分别为11%和23%,VSR为7%和14%,6MU剂量组的对应数据分别为17%和30%,16%和22%,表明小剂量组长疗程比短疗程的BSR与VSR提高约1倍,大剂量组仍可提高40%~70%.上述研究资料表明,在争取提高IFN的持续疗效,增加IFN的剂量,延长疗程势在必行.
表1 CHC初次及IFN疗法随机试验结果的荟萃分析
IFN 疗程
剂量 (月)
有效率(%)
BETR
VETR
BSR
VSR
单剂量效果
3MU
6
52(45~58)
32(22~45)
17(12~22)
16(8~27)
6MU
6
61(55~67)
51(39~63)
27(21~33)
35(24~47)
3MU
12
51(48~62)
32(23~42)
28(22~35)
25(16~37)
6MU
12
68(60~75)
59(48~70)
46(38~53)
43(31~56)
持续效果
3MU
6
11(8~14)
7(5~11)
3MU
≥12
23(20~27)
14(11~19)
6MU
6
17(13~2)
16(11~22)
6MU
≥12
30(25~35)
22(17~29)
2.2 复合干扰素(CIFN) CIFN是采用基因工程技术合成的非天然IFN,系先对多种IFNα的氨基酸序列进行比较,然后设计出CIFNα的DNA编码系列,再通过大肠杆菌进行表达.这种IFN由166个氨基酸组成,分子量为19500道尔顿,与IFN-β有约30%的同源性,与IFNα-2b有89%的同源性.CIFNα治疗CHC与其他常规IFN比较有独到之处,特别在降低血清病毒负荷和治疗其他IFN无效或复发的病人方面优于其他类型的IFN.它的特点是起效快,如产生SR者在治疗第4周时HCV-RNA已转阴,降低病毒负荷的效果优于IFNα-2b,对于感染基因I型者的效果更为突出.
我国台湾学者分别用CIFN和安慰剂对照治疗CHC的随机双盲试验,75例患者随机分为A组,25例,皮下注射CIFN9μg TIW×24W;B组26例,皮下注射CIFN3μg TIW×24W;C组24例,用安慰剂对照,用法同上.治疗结束,BETR三组分别为64%,38.5%和8.4%,BSR分别为44%,23.1%和12.5%;VETR三组分别为56%,42.3%和4.2%,VSR为40%,11.5%和0[3],上述结果表明CFIN两组优于对照组,A组(9μg)优于B组(3μg).
国内上海,北京,武汉等6家医院受卫生部委托对CIFN治疗CHC进行了多中心,随机,对照试验.187例初次按受治疗的CHC患者,随机分成3组CIFN 15μg,9μg及3MU IFNα-2a的治疗,TIW×24W.[4]180例完成治疗阶段随访24W.BETR三组分别为76.9%(48例),68.3%(52例)和57.4%,VETR分别为89.6%,73.6%,60.4%;BSR分别为78.8%,63.9%,55.0%,VSR分别为75.0%,65.4%,54.7%.上述结果表明:BETR 15μg CIFN组优于IFNα-2a组,BSR明显优于IFNα-2a组;HCV RNA应答VETR及VSR均明显优于IFNα-2a组,CIFN组间BETR,VETR,BSR,VSR均无显著差异.
2.3 长效干扰素 为了提高IFN疗效,延续在血液中的有效水平,罗氏公司和先灵葆雅公司发明了长效干扰素.利用聚乙二醇(Palyethylene glycol,PEG)是惰性物质,无毒性,无抗原性,体内不代谢,由尿中排出,是理想的蛋白修饰剂[5].与IFN连结可延长血中IFN半衰期,使IFN活性有效水平延续至一周(和普通IFN比较有效时间约延长10倍),每周1次(QW)注射,相当于普通IFN每日肌注的效果,增加了患者的依从性,并可提高疗效.
目前聚乙二醇化IFNα有两种:Peg-IFNα-2a[Pegasys(R),罗氏公司生产],Peg-IFNα-2b[PegIntronTM,先灵葆雅公司生产].一般讲长效干扰素48周疗程使CHC的持续应答率提高至40%以上.Reddy KR等对159例CHC患者给予不同剂量Peg-IFNα-2a[45μg,90μg,180μg或270μg,QW],治疗48W和IFNα-2a(3MU,TIW,48W)对照比较,各组VSR分别为10%(45μg,p>0.05),30%(90μg,p=0.009),36%(180μg,p=0.0006)和29%(270μg,p=0.004),而普通IFNα-2a的VSR仅为3%.各组不良事件发生率及严重度与IFNα-2a相同,表明Peg-IFNα-2a治疗CHC安全有效,最适宜的剂量为180μg,QW.[6]
Zeuzem S等对531例CHC患者随机分组,给予Peg-IFNα-2a(180μg,QW,48W)或IFNα-2a(6MU,TIW,12W后改为3MU,TIW,总疗程48W)治疗,两组的VETR分别为69%和28%(P=0.001),VSR分别为39%和19%(p=0.001),BSR分别为45%和25%(P=0.001),两组不良事件发生率及严重度相似[7].结果证明对CHC患者给予Peg-IFNα-2a 180μg,QW,48W的治疗的安全性和有效性与Reddy KR等研究结果雷同.
3 联合治疗
3.1 干扰素-病毒唑联合疗法 病毒唑(RBV)是Witkowski等于1972年合成的嘌呤核苷酸结枸类似物,体外实验对RNA,DNA病毒有广谱抗病毒活性.其作用可能为:①使细胞内池三磷酸鸟苷(GTP)减少而间接地抑制病毒之核酸合成;②作用于病毒感染细胞而抑制mRNA之5`-Cap结构的合成,从而阻碍病毒蛋白合成之翻译过程;③直接阻碍病毒之RNA聚合酶等等.RBV单用疗法治疗CHC的临床试验只证实具有改善ALT作用,而对HCV RNA阴转和肝组织学改善却完全无效.目前对RBV的抗病毒机理已有新的认识,RBV抗病毒的作用很弱,对辅助T细胞有调节作用,人体内辅助T细胞有Th1,Th2,Th0三种,主要起免疫调节作用者为Th1和Th2,正常情况下两者互相制约,处于平衡状态.Th1是促进细胞免疫作用,Th2是促进体液免疫反应.而RBV可增强Th1作用,增强细胞免疫,清除细胞内毒素,相对制约了Th1,体液炎性反应,有加强IFN的抗病毒作用.
Mc Hutchison将无治疗史的CHC 912例随机分为4组:治疗1组(IFNα-2b 3MU/d,皮下注射,TIW×24w;RBV 24W,228例),治疗2组(两药剂量,用法同上,疗程48W,228例),对照1组(IFNα-2b 3MU/d,TIW,24W,231例),对照2组(IFNα-2b,3MU/d,TIW,48W,225例);治疗组RBV1000mg/d(体重75kg者),分两次用,连日全疗程投予,各组的完全显效率分别为31%,38%,6%,13%,治疗组疗效明显优于对照组(p<0.01)[8].
最近Poynard T报导[8],RBV+IFNα48W,SR为41%;RBV+IFNα 24W为33%;单用IFNα48W,SR为16%;单IFNα 3MU 24W,SR为6%.联合与单用IFNα比较其疗效有非常显著差异<p.
3.2 长效干扰素-病毒唑联合疗法 长效干扰素48周疗程使CHC的SR提高至40%以上,与RBV联合应用可提高至50%以上,使HCV RNA的快速应答率明显增加.
Manms等报告1530例CHC治疗的随机对照研究,分别为①PEG 1.5/R组(Peg-IFNα-2b 1.5μg/kg,Q/W;并用RBV 800mg/d,均×48W);②PEG 0.5/R组(Peg-IFNα-2b 1.5μg/kg,Q/W×4W后改为0.5μg/kg×44W);③IFN/R组(IFNα-2b,3MU,TIW,并用RBV1000mg~1200mg/d,均连用48W).结果依VSR①,②,③组分别为54%,47%,47%,表明Peg-IFNα-2b与RBV联合病毒清除率高于IFNα-2b(p0.05),VETR分别为45.5%和28.7%(p<0.05),BSR分别为36.4%和18.8%(p<0.05),VSP分别为29.3%和16.8%(p<0.05).该项研究结果显示,初始治疗的CHC患者对IFN+金刚烷胺的二联治疗在治疗末和随访末有明显的生化和病毒学应答.
Zenzem等[13]进行了一项随机双盲的安慰剂对照试验,对IFNα单一的治疗CHC的疗效,安全性和健康相关的生活质量(HRQOL)进行了比较.将119例从未治疗的CHC患者随机分为IFN和金刚烷胺组(A组60例),IFNα-2a,6MU,TIW;24W后改为3MU,TIW,再治疗24W,共48W;金刚烷胺100mg,Bid,48W.IFN+配对安慰剂组(即B组60例).IFN的用法,疗程均与A组相同,停药随访6个月.结果治疗末BETR A组与B组分别为37%和35%,VETR分别为34%和33%;随访末BSR分别为22%和25%,VSR分别为10%和22%.用金刚烷胺的患者不良事件数量减少20%,联合应用明显改善患者的乏力和精力.本研究认为IFNα加金刚烷胺联合治疗与IFNα单一治疗对以往未治疗的CHC疗效相同,但在IFNα治疗中加金刚烷胺似有利于减轻IFNα相关的副作用,并可能改善接受IFNα治疗的患者的HRQOL.
3.4 IFN-RBV-金刚烷胺三联疗法 Brillanei等[14]进行前瞻性随机对照试验,评价IFN+RBV+金刚烷胺的三联疗法治疗IFN无应答CHC的疗效.将患者随机分为IFN+RBV+金刚烷胺三联组,40例(IFNα,5MU,隔日1次,RBV800~1000mg/d,金刚烷胺200mg/d)和IFN+RBV二联组,20例(IFNα及RBV用量及用法同上),疗程均为12个月.治疗末BETR三联组和二联组分别为77%和20%(p<0.001),VETR分别为67%和10%(p<0.001);6个月随访末BSR分别为57%和10%(p<0.001),VSR分别为48%和5%(p<0.001).本研究表明IFNα,RBV和金刚烷胺三联治疗1年,可使IFN无应答的CHC患者产生高持续生化和病毒学应答率.因此,三联治疗可能是IFN无应答CHC患者的一项新的治疗选择.
Comberg等[15]用IFNα+RBV+金刚烷胺三联疗法(A组14例)与IFNα诱导+RBV+安慰剂三联疗法(B组,12例)治疗IFN无应答的CHC患者.A组IFNα10MU/d×2W,5MU/d×2W,3MU/d×8W,3MU隔日1次,9个月;RBV1000~1200mg,金刚烷胺或安慰剂200mg/d,口服.停药后随访6个月.治疗3个月的初始应答率为65%,A组在14~60天有早期病毒清除的倾向,A组和B组VSR分别为43%和17%.本项研究显示,每日大剂量IFN诱导法能使多数IFN无应答者获得初始应答,而加用金刚烷胺的三联治疗能产生较早的病毒清除和较高的持续应答率.Adinoltl[16].Youmossi[17]等报道可以看出,在各种不同疗法的IFN治疗中,加RBV和金刚烷胺的三联疗法对初始治疗的CHC,IFN治疗后病毒复发的CHC及对IFN无应答的CHC均有较好的抗病毒效果,病毒早期清除率和持续应答率均较高,效果明显优于IFN+RBV二联疗法.因此,这种三联疗法能否成为治疗CHC的新疗法或希望,有待进一步扩大临床研究.
十多年来,HCV,HC及CHC的各方面研究有了长足的发展,但在治疗方面进展缓慢.90年代初期,单用标准剂量IFNα治疗6个月的VSR为6.0%;90年代中期,将标准剂量IFNα疗程延长至12个月VSR提高到16%左右;90年末期,标准剂量IFNα+RBV联合治疗VSR已达41%左右;近几年研究人员又发明了CIFN和长效IFN,采用双盲,对照,多中心的对照研究方法与普通IFNα的剂量疗程,疗效,副反应等方面进行了深入研究,减少了使用剂量,次数,延长疗程,疗效有所提高,但仍然不尽人意;值得注意的是近几年治疗IFNα无应答的CHC的IFNα+RBV+金刚烷胺三联疗法.虽然研究的资料不多,但其结果给人们带来希望:治疗3个月初始病毒应答率为65%,提前到14~60天有早期清除病毒的倾向,VETR为77%,VSR为48%.为研究工作者指出新的研究思路和方向.为广大CHC患者带来无限的期望.
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