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干扰素调节因子在自发免疫性甲状腺炎发病机制中的作用论!著
文章编号:"##$%&&#$(&##'')#''%#"(''%#''
干扰素调节因子在自发免疫性甲状腺炎发病机制中的作用
金仲田")!张德恒&)!彭吉润")!李!澍")!冷希圣")
作者单位:")北京大学人民医院肝胆外科中心("###((),&)吉
林大学中日联谊医院基本外科(长春,"''##''&)
【关键词】!自发免疫性甲状腺炎!干扰素调节因子!甲状腺球蛋白!甲状腺球蛋白抗体
【摘要】!目的!探讨干扰素调节因子()*+),"在实验性自发免疫性甲状腺炎(-./)发病及进展过程中的作用.
方法!对0周龄123小鼠用佐剂混合的小鼠甲状腺球蛋白(4/5)免疫,(周后用相同剂量4/5加强免疫.再过
(周取甲状腺和血清样本.甲状腺组织做6-染色,分析-./的发病率及重症度.应用酶免疫测定(-).)法测定
血清/
(值,评估甲状腺功能.采用酶联免疫吸附测定(-7)8.)法测定血清抗小鼠甲状腺球蛋白抗体(9:; >,> %,% %小鼠均比对照组显
示-./的高发倾向.在-./重症度上,/5免疫组比对照组明显增加,差异有显著的统计学意义,但与)*+,"基因
型无相关性./5免疫组9:;,> %小鼠均可诱发/5免疫性-./,说
明在/5免疫性-./的发病过程中)*+,"的作用不大,证明)*+,"缺陷123小鼠在桥本病模型的病态分析中非
常有价值.
中图分类号:*0!!文献标识码:.
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% %基因型123小鼠.从小鼠尾提取全基因蛋白,用聚
合酶链反应法测定小鼠的)*+,"基因型[&].决定)*+,"基
因型的''个引物序列为上游引物:$'',//TT.U.//TT./U,
U..UT.TUT,'''',下游引物:$'',.//TUTT../U.,
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''(" 中国实用外科杂志&##''年''月第&''卷第''期
!""#"!#!$##%&''.每组基因型''周龄小鼠,用佐剂混合
的小鼠甲状腺球蛋白(($))免疫,*周后用相同剂量的($)
做加强免疫.生理盐水代替($)与佐剂混合,用完全相同
的步骤免疫对照组.加强免疫*周后,取甲状腺和血清样
本.
+, -.方法与结果判定
甲状腺组织做/0染色,分析自发免疫性甲状腺炎
(0"$)的发病率及重症度.显微镜下,如在甲状腺间质内
发现1个以上聚集成团的炎细胞,就认为甲状腺组织内有
炎细胞浸润,再根据甲状腺组织有无炎细胞浸润判定是否
存在0"$.依据每个切片中估算出的炎细胞浸润面积占有
率的平均值,0"$重症度如下分级并评估[&].等级2,甲状
腺组织内无炎细胞浸润;等级+,炎细胞浸润面积占有率为
+3以下;等级-,此占有率为+3 4 +23;等级&,此占有率
为+23 4 *23;等级*,甲状腺组织内炎细胞浸润超过
*23.
用过氧化物酶标记抗小鼠5)#,应用酶联免疫吸附测
定法测定血清抗小鼠甲状腺球蛋白抗体(6789 : ($)";)值,
分析其结果,探讨与0"$重症度的关系.应用酶免疫测定
(05")法测定血清$*值,评估甲状腺功能.
-.结果
-, +. 0"$发病率及重症度
如表+所示,+*周龄小鼠$)免疫组与对照组均
有0"$发生.$)免疫组5 @%+ A B A,A B :,: B :小鼠均
比对照组显示0"$的高发倾向(表+).在5 @%+ : B :小
鼠,$)免疫组(1 B 1,+223)比对照组(+ B 1,-23)高发0"$,
有统计学意义(!C 2D 21).在5 @%+ A B A,A B :小鼠中,
$)免疫组比对照组高发0"$,但差异未显示统计学意义.
$)免疫及对照各组基因型间0"$发病率的比较,差异未显
示统计学意义.如上所述,虽然两组均有0"$发生,但在
0"$重症度上$)免疫各组均比对照各组升高(!C 2D 21,
图+),但与5 @%+基因型无相关性.从以上结果可以看
出,对照组表现为非常轻微的0"$,而$)免疫组表现为高
发,重度的0"$,可以认为5 @%+对0"$发病率及重症度的
影响不大.
表+. $)免疫组与对照组的0"$发病率
$E86F
GE78HEF $)
5 @%+ )I7E8JKI
A B A
GE78HEF $)
A B :
GE78HEF $)
: B :
GE78HEF $)
"+L +M 1 M L 1 1 1
57G9NI7GI EO &&LL+)-2 M+, * 12 +22 -2+22-)
$PJHE9N989Q(3)(''B +L)(+1B +M)(+B 1)(1B M)(*B L)(1B 1)(+B 1)(1B 1)
. . +)!C 2D 21;GE78HEF RQ, $)(8E86F);-)!C 2D 21;GE78HEF RQ, $)
(5 @%+ : B :)
图+. $)免疫组与对
照组的0"$重症度
. .根据甲状腺组织
内炎细胞浸润面积占
有率的平均值,把
0"$重症度分级,评
估.结果以(I67 S
T>表示.!C 2D 21
-, -.血清6789%($)";
探讨了$)免疫及5 @%+基因型对6789%($)";产生的
影响.结果各基因型$)免疫组6789%($)";值均比对照组
升高.$)免疫组5 @%+ A B A,A B :小鼠6789%($)";值比
对照组升高,有统计学意义.但在$)免疫组5 @%+ : B :小
鼠抗体值虽有升高,但差异未显示统计学意义.$)免疫组
及对照组的5 @%+基因型间比较,6789%($)";值均差异未
显示统计学意义,图-.
图-. $)免疫组与对
照组的血清6789%($%
)";水平
. .结果以(I67 S
T>表示.+)!C
2D 21;-)!C 2D 22+
-, &.血清6789%($)";值与0"$重症度关系
大部分血清6789%($)";高值小鼠甲状腺均显示重度
的炎细胞浸润,显示正相关关系(#U 2D 1-+,!C 2D 21).
-, *.血清$*值
血清$*值评价($)免疫对甲状腺功能的影响.各基
因型$)免疫组血清$*值均比对照组降低,有统计学意义
(!C 2D 21,图&),但5 @%+基因型类别比较,$)免疫组及
对照组血清$*值差异均无统计学意义.以上结果显示,$)
免疫后虽有血清$*值降低,但未受5 @%+基因型影响.
**+ 中国实用外科杂志-22&年&月第-&卷第&期
图!" #$免疫组与对
照组的血清#%值
" "结果以&''() *
+,表示.-)!.
/0 /1
!"讨论
2345-作为246诱导性基因,在预防感染[%]及调节67
细胞分化[1]等过程中起重要作用,是细胞内246诱导性情
报传送系统的关键因子之一.这些提示2345-可能参与自
身免疫性疾病的病态形成,实际上已有报道认为在2345-
缺陷小鼠的慢性风湿性关节炎(38)模型中胶原诱导性关
节炎(928)的发病率及重症度明显下降[:].6(;(,小鼠的-型糖尿病完全被抑制[ ],进而
#()@等报告2345-缺陷6>,小鼠碘负荷性A#也被抑
制[B].这些说明2345-是6>,小鼠的-型糖尿病自然发
生及碘负荷之后A#发病过程中必不可少的因子.但同样
为桥本病动物模型,#$免疫性C8#与碘负荷性A#的发病
机制是否完全相同,尚有许多不明之处.因此我们应用
2345-缺陷6>,小鼠,探讨了2345-在#$免疫性C8#发病
过程中的作用.
生理盐水代替&#$与佐剂混合后免疫的对照组小鼠,
在-%周龄时有!!D(-E只中:只;表-)发生C8#,但在
#()@等的报告中未行任何处置的-%周龄小鼠只有%0 !D
( !只中-只)发生A#[B].本实验中对照组较高的C8#发
病率虽然不能否定与使用佐剂无关,但炎细胞浸润非常轻
微,考虑是C8#早期表现.由报告证实,6>,小鼠在- F
-1周龄时自然出现A#[!],此次结果与之相符.但在#$免
疫组不仅C8#发病率明显上升(-B只中-1只,为EED;表
-),而且其重症度增高并显示统计学意义,说明&#$免疫
可以诱发6>,小鼠的C8#.但是#$免疫的2345- G H G小
鼠发病率及重症度与234 I H I,I H G小鼠相同.以上结
果说明,与2345-在碘负荷性A#发病过程中的作用不同,
在#$免疫性C8#发病过程中所起的作用不大,进一步提
示碘负荷性A#与#$免疫性C8#的作用机理之间存在很
大的不同.再考虑2345-缺陷小鼠的-型糖尿病[ ],928[:]
发病率减少,可以认为2345-在不同的疾病,不同的诱导疾
病的方法如抗原,小鼠品系等,它所起的作用不同.
#$为甲状腺激素的前驱蛋白,由甲状腺滤胞上皮合成
和分泌,贮藏于滤胞腔.在桥本病病人,通常存在对#$的
自身抗体(#$8J),但为什么#$被识别为自身抗体尚不十
分清楚.有报道认为可能是甲状腺滤胞破坏所至[E].本
实验中#$免疫6>,小鼠的血清#$8J值升高,差异有显著
性.但与C8#发病率及重症度相同,未受2345-基因型的
影响.而且与碘负荷性A#时相同,血清#$8J值与C8#重
症度之间显示正相关,考虑是免疫的&#$被识别为抗原,
导致甲状腺的破坏并释放#$,诱发血清#$8J的产生.
作为甲状腺功能的指标测定的血清#%值与血清#$8J
相同未受2345-的影响.这些说明与碘负荷性A#一样,
6>,小鼠的#$8J产生及#%值均未受2345-的影响.但在
#$免疫组#%值明显降低,差异显示统计学意义,考虑是#$
免疫组存在甲状腺滤胞上皮破坏及功能障碍所至.
综上所述,可以得出如下结论:在#$免疫性C8#的发
病过程中2345-的作用不大,说明虽然是用同一6>,小鼠
制作的桥本病模型,但在碘负荷性A#与#$免疫性C8#的
发病机制上有很大不同,证明2345-缺陷6>,小鼠在桥本
病模型的病态分析中非常有价值.
我国食用人工加碘食盐多年,本实验所提示的2345-
在碘负荷性A#与#$免疫性C8#中不同的作用.将对今
后我国甲状腺炎防治研究会有一定的理论指导意义.
参考文献
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( // G - G -/收稿)
1%- 中国实用外科杂志 //!年!月第 !卷第!期
394239
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干扰素调节因子在自发免疫性甲状腺炎发病机制中的作用
金仲田")!张德恒&)!彭吉润")!李!澍")!冷希圣")
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【关键词】!自发免疫性甲状腺炎!干扰素调节因子!甲状腺球蛋白!甲状腺球蛋白抗体
【摘要】!目的!探讨干扰素调节因子()*+),"在实验性自发免疫性甲状腺炎(-./)发病及进展过程中的作用.
方法!对0周龄123小鼠用佐剂混合的小鼠甲状腺球蛋白(4/5)免疫,(周后用相同剂量4/5加强免疫.再过
(周取甲状腺和血清样本.甲状腺组织做6-染色,分析-./的发病率及重症度.应用酶免疫测定(-).)法测定
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(值,评估甲状腺功能.采用酶联免疫吸附测定(-7)8.)法测定血清抗小鼠甲状腺球蛋白抗体(9:; >,> %,% %小鼠均比对照组显
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明在/5免疫性-./的发病过程中)*+,"的作用不大,证明)*+,"缺陷123小鼠在桥本病模型的病态分析中非
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中图分类号:*0!!文献标识码:.
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!""#"!#!$##%&''.每组基因型''周龄小鼠,用佐剂混合
的小鼠甲状腺球蛋白(($))免疫,*周后用相同剂量的($)
做加强免疫.生理盐水代替($)与佐剂混合,用完全相同
的步骤免疫对照组.加强免疫*周后,取甲状腺和血清样
本.
+, -.方法与结果判定
甲状腺组织做/0染色,分析自发免疫性甲状腺炎
(0"$)的发病率及重症度.显微镜下,如在甲状腺间质内
发现1个以上聚集成团的炎细胞,就认为甲状腺组织内有
炎细胞浸润,再根据甲状腺组织有无炎细胞浸润判定是否
存在0"$.依据每个切片中估算出的炎细胞浸润面积占有
率的平均值,0"$重症度如下分级并评估[&].等级2,甲状
腺组织内无炎细胞浸润;等级+,炎细胞浸润面积占有率为
+3以下;等级-,此占有率为+3 4 +23;等级&,此占有率
为+23 4 *23;等级*,甲状腺组织内炎细胞浸润超过
*23.
用过氧化物酶标记抗小鼠5)#,应用酶联免疫吸附测
定法测定血清抗小鼠甲状腺球蛋白抗体(6789 : ($)";)值,
分析其结果,探讨与0"$重症度的关系.应用酶免疫测定
(05")法测定血清$*值,评估甲状腺功能.
-.结果
-, +. 0"$发病率及重症度
如表+所示,+*周龄小鼠$)免疫组与对照组均
有0"$发生.$)免疫组5 @%+ A B A,A B :,: B :小鼠均
比对照组显示0"$的高发倾向(表+).在5 @%+ : B :小
鼠,$)免疫组(1 B 1,+223)比对照组(+ B 1,-23)高发0"$,
有统计学意义(!C 2D 21).在5 @%+ A B A,A B :小鼠中,
$)免疫组比对照组高发0"$,但差异未显示统计学意义.
$)免疫及对照各组基因型间0"$发病率的比较,差异未显
示统计学意义.如上所述,虽然两组均有0"$发生,但在
0"$重症度上$)免疫各组均比对照各组升高(!C 2D 21,
图+),但与5 @%+基因型无相关性.从以上结果可以看
出,对照组表现为非常轻微的0"$,而$)免疫组表现为高
发,重度的0"$,可以认为5 @%+对0"$发病率及重症度的
影响不大.
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. . +)!C 2D 21;GE78HEF RQ, $)(8E86F);-)!C 2D 21;GE78HEF RQ, $)
(5 @%+ : B :)
图+. $)免疫组与对
照组的0"$重症度
. .根据甲状腺组织
内炎细胞浸润面积占
有率的平均值,把
0"$重症度分级,评
估.结果以(I67 S
T>表示.!C 2D 21
-, -.血清6789%($)";
探讨了$)免疫及5 @%+基因型对6789%($)";产生的
影响.结果各基因型$)免疫组6789%($)";值均比对照组
升高.$)免疫组5 @%+ A B A,A B :小鼠6789%($)";值比
对照组升高,有统计学意义.但在$)免疫组5 @%+ : B :小
鼠抗体值虽有升高,但差异未显示统计学意义.$)免疫组
及对照组的5 @%+基因型间比较,6789%($)";值均差异未
显示统计学意义,图-.
图-. $)免疫组与对
照组的血清6789%($%
)";水平
. .结果以(I67 S
T>表示.+)!C
2D 21;-)!C 2D 22+
-, &.血清6789%($)";值与0"$重症度关系
大部分血清6789%($)";高值小鼠甲状腺均显示重度
的炎细胞浸润,显示正相关关系(#U 2D 1-+,!C 2D 21).
-, *.血清$*值
血清$*值评价($)免疫对甲状腺功能的影响.各基
因型$)免疫组血清$*值均比对照组降低,有统计学意义
(!C 2D 21,图&),但5 @%+基因型类别比较,$)免疫组及
对照组血清$*值差异均无统计学意义.以上结果显示,$)
免疫后虽有血清$*值降低,但未受5 @%+基因型影响.
**+ 中国实用外科杂志-22&年&月第-&卷第&期
图!" #$免疫组与对
照组的血清#%值
" "结果以&''() *
+,表示.-)!.
/0 /1
!"讨论
2345-作为246诱导性基因,在预防感染[%]及调节67
细胞分化[1]等过程中起重要作用,是细胞内246诱导性情
报传送系统的关键因子之一.这些提示2345-可能参与自
身免疫性疾病的病态形成,实际上已有报道认为在2345-
缺陷小鼠的慢性风湿性关节炎(38)模型中胶原诱导性关
节炎(928)的发病率及重症度明显下降[:].6(;(,小鼠的-型糖尿病完全被抑制[ ],进而
#()@等报告2345-缺陷6>,小鼠碘负荷性A#也被抑
制[B].这些说明2345-是6>,小鼠的-型糖尿病自然发
生及碘负荷之后A#发病过程中必不可少的因子.但同样
为桥本病动物模型,#$免疫性C8#与碘负荷性A#的发病
机制是否完全相同,尚有许多不明之处.因此我们应用
2345-缺陷6>,小鼠,探讨了2345-在#$免疫性C8#发病
过程中的作用.
生理盐水代替&#$与佐剂混合后免疫的对照组小鼠,
在-%周龄时有!!D(-E只中:只;表-)发生C8#,但在
#()@等的报告中未行任何处置的-%周龄小鼠只有%0 !D
( !只中-只)发生A#[B].本实验中对照组较高的C8#发
病率虽然不能否定与使用佐剂无关,但炎细胞浸润非常轻
微,考虑是C8#早期表现.由报告证实,6>,小鼠在- F
-1周龄时自然出现A#[!],此次结果与之相符.但在#$免
疫组不仅C8#发病率明显上升(-B只中-1只,为EED;表
-),而且其重症度增高并显示统计学意义,说明&#$免疫
可以诱发6>,小鼠的C8#.但是#$免疫的2345- G H G小
鼠发病率及重症度与234 I H I,I H G小鼠相同.以上结
果说明,与2345-在碘负荷性A#发病过程中的作用不同,
在#$免疫性C8#发病过程中所起的作用不大,进一步提
示碘负荷性A#与#$免疫性C8#的作用机理之间存在很
大的不同.再考虑2345-缺陷小鼠的-型糖尿病[ ],928[:]
发病率减少,可以认为2345-在不同的疾病,不同的诱导疾
病的方法如抗原,小鼠品系等,它所起的作用不同.
#$为甲状腺激素的前驱蛋白,由甲状腺滤胞上皮合成
和分泌,贮藏于滤胞腔.在桥本病病人,通常存在对#$的
自身抗体(#$8J),但为什么#$被识别为自身抗体尚不十
分清楚.有报道认为可能是甲状腺滤胞破坏所至[E].本
实验中#$免疫6>,小鼠的血清#$8J值升高,差异有显著
性.但与C8#发病率及重症度相同,未受2345-基因型的
影响.而且与碘负荷性A#时相同,血清#$8J值与C8#重
症度之间显示正相关,考虑是免疫的&#$被识别为抗原,
导致甲状腺的破坏并释放#$,诱发血清#$8J的产生.
作为甲状腺功能的指标测定的血清#%值与血清#$8J
相同未受2345-的影响.这些说明与碘负荷性A#一样,
6>,小鼠的#$8J产生及#%值均未受2345-的影响.但在
#$免疫组#%值明显降低,差异显示统计学意义,考虑是#$
免疫组存在甲状腺滤胞上皮破坏及功能障碍所至.
综上所述,可以得出如下结论:在#$免疫性C8#的发
病过程中2345-的作用不大,说明虽然是用同一6>,小鼠
制作的桥本病模型,但在碘负荷性A#与#$免疫性C8#的
发病机制上有很大不同,证明2345-缺陷6>,小鼠在桥本
病模型的病态分析中非常有价值.
我国食用人工加碘食盐多年,本实验所提示的2345-
在碘负荷性A#与#$免疫性C8#中不同的作用.将对今
后我国甲状腺炎防治研究会有一定的理论指导意义.
参考文献
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( // G - G -/收稿)
1%- 中国实用外科杂志 //!年!月第 !卷第!期
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